821
правка
Изменения
Нет описания правки
{{Эндокринология}}
== Введение в сигнальную систему инсулиноподобного фактора роста ==
Сигнальная система [[Инсулиноподобный фактор роста|инсулиноподобного фактора роста ]] ([[ИФР-1|ИФР]]) занимает ключевое место в процессах роста и развития многих тканей, а также является важным медиатором общего роста организма в про- и постнатальный период (Rosenfeld, Roberts, 1999). Система ИФР также имеет отношение к патофизиологическим процессам, играя особенно важную роль в опухолеобразовании. Как будет описано более подробно далее, система ИФР состоит из гормонов (ИФР-1 и ИФР-11), группы мембранных клеточных рецепторов, опосредующих биологические эффекты ИФР, и семейства белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста (insulin-like growth factor binding protein, IGFBP), которые модулируют время жизни и биологическую доступность ИФР в системе кровообращения и тканевых жидкостях. В этой главе мы рассмотрим систему ИФР, ее составные части и механизмы передачи сигнала, а также роль в процессах роста и развития, акцентируя основное внимание на результатах исследований организма человека.
== Компоненты сигнальной системы инсулиноподобного фактора роста ==
=== Рецепторы инсулиноподобных факторов роста ===
ИФР-1 и ИФР-Н II взаимодействуют с комплексом поверхностных клеточных рецепторов, которые могут быть представлены на клетке-мишени по отдельности или в различных комбинациях. Первоначально считали, что ИФР-1 активирует рецептор ИФР-1 (IGF-IR) — трансмембранную тирозинкиназу, обладающую структурным и функциональным подобием с рецептором инсулина (IR) (LeRoith et al., 1995; Adams et al., 2000). С другой стороны, известно, что ИФР-II обладает большой степенью сродства с рецептором ИФР-II (IGF-IIR). Дальнейшие исследования показали, что оба ростовых фактора взаимодействуют с 1GF-IR, при этом сродство ИФР-1 к этому рецептору примерно в три раза выше, чем у ИФР-11. Клонирование кДНК IGF-IIR позволило установить, что он идентичен охарактеризованному ранее катион-независимому маннозо-6-фосфатному (М6Р) рецептору, который принимает участие в эндоцитозе и внутриклеточном транспорте МбР-меченых белков. Хотя в некоторых ранних работах высказывались предположения об активной роли 1GF-1IR в передаче сигнала ИФР-II, которые были основаны на значительной однородности структуры цитоплазматического компонента IGF-IIR и внутриклеточной петли G-белок-сопряженных рецепторов, последующие исследования исключили возможность передачи сигнала посредством короткого внутриклеточного компонента IGF-IIR. Предполагается, что функция этой молекулы в механизме действия ИФР- отражает ее способность выполнять роль рецептора клиренса ИФР-II и, следовательно, оказывать влияние на внеклеточную концентрацию этого фактора роста.
Биологические эффекты ИФР-1 обусловлены преимущественно активацией IGF-IR; ИФР-1 не способен к перекрестному реагированию с рецептором инсулина (IR), за исключением фармакологических концентраций, поскольку относительное сродство ИФР-1 к IGF-IR, по крайней мере, на порядок превышает его сродство к IR. Первоначально предполагалось, что ИФР-II, подобно ИФР-1, связывается преимущественно с IGF-IR, но не с 1R. Исследования на нокаутных мутантных мышах с дефицитом различных комбинаций компонентов системы ИФР и IR показали, что ИФР-II па ранних этапах развития действует через IR еще до начала детектируемой экспрессии гена IGF-IR (Louvi et al., 1997). Молекулярные основы этого феномена были установлены после открытия варианта 1R, образующегося в результате альтернативного синтеза, который обладает большим сродством к ИФР-Н. В частности, транскрипт IR подвергается альтернативному синтезу 11 экзона, который кодирует сегмент из 12 аминокислотных остатков в С-концевом участке внеклеточной β-субъединицы. В предыдущих исследованиях было показано, что изоформа IR, колируемая мРНК с отсутствующей структурой 11-го экзона (IR-А), обладает в два раза более высоким сродством к инсулину по сравнению с изоформой IR-В, кодируемой мРНК, содержащей 11-й экзон. Установлено, что изоформа IR-А действительно является высокоаффинным рецептором ИФР-II и вызывает преимущественно пролиферативные эффекты в отличие от метаболического воздействия, обусловленного стимуляцией инсулином IR-B (Frasca et al., 1999). Таким образом, ИФР-1 функционирует в основном за счет активации IGF-IR, тогда как ИФР-II может оказывать свое воздействие посредством активации либо IGF-IR, либо IR-A.