1382
правки
Изменения
Нет описания правки
== Ингибирование иммунных реакций ==
{{Шаблон:Наглядная фарма}}
Ингибирование иммунных реакций целесообразно при пересадке органов для предотвращения отторжения трансплантата и при аутоиммунных заболеваниях. Иммуносупрессия в свою очередь подразумевает ослабление защиты от инфекций, а также риск возникновения злокачественных новообразований.
[[Image:Naglydnay_farma250.jpg|250px|thumb|right|А. Иммунные реакции и их ингибирование]]
Специфическая иммунная реакция начинается с присоединения антигена к лимфоциту. В-Лимфоциты «узнают» поверхностную структуру с помощью мембранных рецепторов, которые похожи на образующиеся затем антитела. Т-Лимфоциты узнают антигены, представленные на поверхности макрофагов, с помощью молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС, от англ, major histocompatibility complex). T-Клетки имеют на поверхности молекулы CD3 и CD4 (Т-хелперы) или CD8 (цитотоксические Т-лимфоциты), которые взаимодействуют с МНС. Помимо узнавания антигена для активации лимфоцита необходима стимуляция с помощью медиаторов типа цитокинов. Интерлейкин 1 образуется макрофагами, другие интерлейкины, в том числе интелейкин 2, — Т-хелперами. Антигенспецифичные лимфоциты пролиферируют, и возникает иммунный ответ.
I. '''Воздействие на механизм узнавания антигена'''. Муромонаб-СРЗ является мышиным моноклональным антителом против CD3, который участвует в узнавании антигена и взаимодействует с Т-лимфоцитами (применяют при реакции отторжения трансплантата) при лечении рассеянного склероза. Этому заболеванию приписывают аутоагрессию, обусловленную действием Т-лимфоцитов против олигодендроцитов, которые образуют миелиновую оболочку нейронов в ЦНр. Миелиновый белок действует, очевидно, как антиген. Ему подобен глатирамер; он ингибирует антигенные рецепторы, что усиливает узнавание антигена лимфоцитами.
II. '''Ингибирование образования цитокинов и их активности'''. Глюкокортикоиды модулируют экспрессию множества генов. Так, например, они блокируют образование интерлейкинов 1 и 2, что в свою очередь тормозит иммунный ответ Т-хелперов. Глюкокортикоиды взаимодействуют с другими цитокинами и медиаторами воспаления. Их назначают при реакции отторжения трансплантата, аутоиммунных заболеваниях и аллергических реакциях. Системное применение опасно развитием синдрома Кушинга.
'''Циклоспорин А''' и родственные препараты ингибируют образование цитокинов, в том числе интерлейкина 2. Однако в отличие от глюкокортикоидов, циклоспорин А участвует не во всех процессах обмена .
'''Анакинра''' — генно-инженерный препарат, антагонист рецепторов интерлейкина 1. Анакинра применяется при лечении ревматоидного артрита (с. 340).
'''Даклизумаб''' и '''базиликсимаб''' представляют собой моноклональные антитела против рецептора интерлейкина 2. Они состоят из мышиных РаЬ-фрагментов и человеческого Fc-фрагмента. Применяют при реакции отторжения трансплантата.
'''Глатирамерацетат''' состоит из синтетических пептидов с различной длиной цепи, составленной из аминокислот в случайной последовательности: глутаминовой кислоты, лизина, аланина и тирозина (название глатирамер возникло из первых букв аминокислот — они выделены). Этот препарат может применяться наряду с р-интерфероном
III. '''Нарушение метаболизма клетки ингибированием пролиферации'''. Некоторые цитостатики также применяются в качестве иммунодепрессантов, но в более низких дозах, чем для лечения опухолей. К ним относятся азатоприн, метотрексат и циклофосфамцц. Они оказывают неспецифическое антипролифератив-ное действие как на В-, так и на Т-клетки. Мофетилмикофенолат действует специфически на пролиферацию лимфоцитов, блокирует инозинмонофосфатдегидрогена-зу, которая необходима лимфоцитам для синтеза пуринов. Препарат применяют при острых реакциях отторжения трансплантата.
IV. Иммунная сыворотка против Т-клеток получается при иммунизации лабораторных животных человеческими Т-лим-фоцитами. Препарат повреждает Т-лим-фоциты и применяется для ослабления реакции отторжения трансплантата.
== Ингибиторы кальциневрина, сиролимус ==
[[Image:Naglydnay_farma251.jpg|250px|thumb|right|Ингибиторы кальциневрина, сиролимус]]
Циклоспорин А получают из грибов. Это циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, в том числе атипичных. Поэтому при пероральном приеме он не разрушается протеазами желудочно-кишечного тракта. В Т-хелперах циклоспорин А ингибирует образование интерлейкина 2, участвуя в регуляции транскрипции этого белка.
В норме «ядерный фактор активации Т-клеток» (NFAT) может вызвать экспрессию интерлейкина 2. Для этого необходима стадия дефосфорилирования NFAT при катализе фосфатазой кальциневрином, что д елает возможным поступление NFAT из цитозоля в клеточное ядро. Циклоспорин А внутри клетки связывается с белком циклофилином. Этот комплекс ингибирует кальциневрин и тем самым останавливает образование интерлейкина 2.
Успехи современной трансплантационной медицины в значительной мере обязаны внедрению в практику циклоспорина А. В настоящее время его применяют и при определенных аутоиммунных заболеваниях, атопическом дерматите и других болезнях.
В качестве нежелательного эффекта можно назвать нефротоксичность препарата. Дозы должны выбираться с учетом того, чтобы концентрация в крови была не слишком высокой (возрастание риска нарушения работы почек) и не слишком низкой (риск реакции отторжения трансплантатов). К тому же терапия циклоспорином А трудно управляема. При пероральном приеме биодоступность неполная. Р-Гликопротеин в стенках кишечника транспортирует вещество обратно в просвет кишечника, или оно разрушается цитохромоксидазой типа ЗА. Ферменты печени CYP-3A метаболизируют циклоспорин и отвечают за его пресистемную элиминацию. Лекарства, действующие на CYP-3A и Р-гликопротеины, могут взаимодействовать между собой. Для оптимального назначения лекарства необходимо провести полный анализ крови пациента.
Медикаментозное ингибирование отторжения трансплантатов должно проводиться продолжительное время. Повышенный риск развития злокачественных опухолей является ответом на подавление иммунной системы организма. Для долгосрочных прогнозов существенно то, что повышается риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.
'''Такролимус''' — макролидный антибиотик; вырабатывается стрептомицетами. Действует аналогично циклоспорину А. На молекулярном уровне также может рассматриваться как рецептор, но не циклофилина, а так называемого FK-связывающего белка. Такролимус используется для предотвращения отторжения трансплантатов. Лучше проникает через эпителий, чем циклоспорин А, и может применяться локально при атопическом дерматите.
'''Сиролимус (рапамицин)''' - тоже макролидный антибиотик; вырабатывается стрептомицетами. Его иммуносупрессорное действие основано, очевидно, не на ингибировании кальциневрина. Он связывается с FK-связывающим белком, придавая ему специальную конформацию, и весь комплекс блокирует фосфатазу mTOR (mammalian target of rapamycin). Этим запускается сигнальный путь между рецептором интерлейкина 2 и активацией лимфоцитов для митоза. Так сиролимус ингибирует размножение лимфоцитов. Препарат применяется для предотвращения отторжения трансплантатов.
== Иммуносупрессивные препараты ==
Классификация иммуносупрессивных лекарственных средств
1. [[Кортикостероиды|Глюкортикостероиды]].
2. Циклоспорин А.
3. [[Цитостатики]]:
а) [[Алкилирующие средства|алкилирующие ]] — миелосан, циклофосфан;
б) [[антиметаболиты ]] — азатиоприн, меркантопурин;
в) некоторые [[Антибиотики (антимикробные средства)|антибиотики ]] — например актиномицин;
г) препараты ферментов — L-аспарагиназа.