1382
правки
Изменения
→Препараты
Барбитураты, глутетимид, мепробамат и другие препараты назначать при бессоннице не следует. Они часто вызывают зависимость и весьма опасны при передозировке.
== Снотворные средства ==
{{Шаблон:Наглядная фарма}}
Сон представляет собой состояние покоя с многократно повторяющимися фазами активности головного мозга, которые можно зарегистрировать на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Стадии сна повторяются циклами по 4-5 раз за ночь, причем циклы прерываются фазой быстрого сна (ФБС или REM, от англ. Rapid Eye Movement) (А). ЭЭГ ФБС схожа с ЭЭГ бодрствования. ФБС характеризуется быстрыми движениями глазных яблок, наличием сновидений и подергиванием некоторых мышц, в то время как остальная мускулатура атонич-на. В норме ФБС предшествует фаза медленного сна (ФМС или NREM, от англ. No Rapid Eye Movement). При частом прерывании сна укорачивается время ФБС (в норме оно составляет около 25% всего времени сна), что приводит к состоянию беспокойства и раздражительности днем. Дефицит ФБС устраняется в последующие ночи за счет удлинения этой фазы (Б).
''Снотворные могут сокращать ФБС (Б)''. При приеме снотворного несколько дней подряд соотношение стадий сна нормализуется. Сразу после отмены препарата ФБС удлиняется и восстанавливается через много дней (Б). ФБС сопровождается сновидениями, и у человека создается впечатление о неполноценном сне. Поэтому люди продолжают принимать снотворные, что приводит к зависимости.
В качестве снотворных средств применяются [[бензодиазепины]]. Ранее применявшиеся [[барбитураты]] вышли из употребления (передозировка вызывала паралич дыхания). Как и барбитураты, бензодиазепины действуют на ГАМКд-рецепторы, однако точки приложения активности бензодиазипинов и барбитуратов различны. В высоких дозах барбитураты отчетливо действуют еще и как ГАМК-агонисты.
В зависимости от концентрации в крови бензодиазепины и бурбитураты оказывают успокаивающее и седативное действие, при приеме в более высоких дозах вызывают сонливость и способствуют засыпанию (В). В низких концентрациях бензодиазепины уменьшают чувство страха.
В отличие от барбитуратов, производные бензодиазепина при пероральном приеме не оказывают наркотического действия, не понижают общую активность нервной системы (нет данных о случаях остановки дыхания или суицидальных наклонностях), а также не влияют на АД, частоту сердечных сокращений и температуру тела. Терапевтический диапазон бензодиазепинов значительно шире, чем у барбитуратов.
Снотворные средства золпидем (имидазопиридин), залеплон (пиразолопиримидин) и зопиклон (циклопирролон) по своей химической структуре не похожи на бензодиазепины, но несмотря на это присоединяются к ГАМКд-рецепторам в тех же участках, что и бензодиазепины. Тем не менее их действие не полностью идентично действию бензодиазепинов. Золпидем влияет на фазы сна слабее, чем бензодиазепины, опасность развития зависимости меньше и седативный эффект, по-видимому, менее заметный. Различия в действии могут быть связаны с гетерогенностью ГАМК-рецепторов, состоящих из пяти субъединиц, которые в свою очередь относятся к разным типам.
К снотворным, отпускаемым без рецепта, относятся антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин, доксиламин). В этом случае их седативный эффект используется как основной. Кроме того, они оказывают слабое гипнотическое действие. Необходимо учитывать побочные эффекты, например атропиноподобный, а также противопоказания к применению этих препаратов.
[[Image:Naglydnay_farma190.jpg|А. Фазы сна]]
[[Image:Naglydnay_farma191.jpg|Б. Воздействие снотворных на фазы сна ]]
[[Image:Naglydnay_farma192.jpg|В. Зависимость эффекта от концентрации барбитуратов и бензодиазепинов]]
=== Бензодиазепины ===
Для функционирования ЦНС необходимы механизмы активирования и блокирования нейронов. Процессы ингибирования нейронов головного и спинного мозга связаны главным образом с действием вещества-переносчика — у-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая через ГАМК-рецепторы вызывает уменьшение возбудимости нервных клеток. Механизм запускается при связывании ГАМК, благодаря чему открываются С1~-каналы, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и, следовательно, снижению возбудимости нейрона. Рецептор, построенный из пяти субъединиц, проявляет высокую специфичность к бензодиазепинам, связывание которых происходит на субъединице, расположенной рядом с той, где связана ГАМК. В результате аллостерического действия бензодиазепинов усиливается связывание и действие ГАМК. Из бензодиазепинов наиболее часто назначается диазепам. Барбитураты также способны связываться на белках Ch-каналов, в результате чего открывшиеся под действием ГАМК каналы более длительное время находятся в таком состоянии.
Бензодиазепины имеют широкий спектр активности: они оказывают успокоительное, усыпляющее, противосудорожное действие, уменьшают страх, понижают тонус скелетных мышц и могут быть использованы при наркозе. Особенно важно, что при применении терапевтических доз бензодиазепинов вегетативные центры (дыхательный центр и центр регуляции кровяного давления) не затрагиваются. Поэтому бензодиазепины имеют широкий терапевтический диапазон, их практически невозможно использовать при суицидальных наклонностях (в противоположность барбитуратам). В низких дозах бензодиазепины снижают возбуждение и действуют анксиолитически, не вызывая никаких осложнений! Бензодиазепины находят широкое применение как снотворные средства. Для этой цели предпочтительнее использовать соединения, которые в течение ночи (пока человек спит) могут полностью выводиться из организма (тетрациклические препараты, такие как триазолам, бротизолам, альпразолам). Для длительной седативной терапии необходимы препараты с более длинным периодом выведения, для которых гарантирована постоянная концентрация в организме (например, диазепам).
При приеме бензодиазепинов могут быть устранены психо-вегетативные связи (душевные расстройства), вызванные различными заболеваниями. При тяжелых болезнях в острый период, например при инфаркте миокарда или тяжелых инсультах, терапии бензодиазепинами отводится большая роль. Показаниями для парентерального введения является эпилептический статус; при некоторых формах эпилепсии бензодиазепины могут применяться долгое время, в том числе в комбинации с другими противоэпилегггическими препаратами. Быстро выводящиеся из организма бензодиазепины используют для инъекционного наркоза.
При приеме бензодиазепинов появляются значительные личностные изменения. Происходит сглаживание реакций, возможно неадекватное восприятие происходящего. Вся деятельность, требующая быстрых и целенаправленных действий (а не только вождение автомобиля), должна быть приостановлена.
=== Антагонисты бензодиазепинов ===
Флумазенил обладает высоким сродством к бензодиазепиновым рецепторам, но не имеет агонистической активности; он связывается с рецептором и вытесняет бензо диазепин. Флумазенил является специфическим антидотом и применяется при отравлениях бензодиазепинами или для прекращения их действия. У пациентов, страдающих от бензодиазепиновой зависимости, флумазенил устраняет симптомы отмены.
Флумазенил выводится быстро — период полувыведения около 1 ч. Поэтому при отравлениях бензодиазепинами пролонгированного действия необходимо повторно вводить дозы 0,2-1,0 мг флумазенила внутривенно.
[[Image:Naglydnay_farma193.jpg|А. Действие бензодиазепинов]]
=== Фармакокинетическое поведение бензодиазепинов ===
Типичный путь распада бензодиазепинов (А) представлен на примере диазепама. Сначала отщепляется метильная группа при азоте в положении 1; затем (или одновременно) происходит гидроксилирование по углероду в положении 3; в результате преимущественно образуется оксазепам. Этот метаболит биологически активен и инактивируется только после присоединения по ОН-группе в положении 3 глюкуроновой кислоты; эфир как гидрофильное соединение легко выводится почками. Метаболитический распад дезметилдиазепама (нордиазепама) гораздо более длительный. В этом процессе появляются еще несколько бензодиазепинов, которые можно рассматривать как первые метаболиты при разложении дезметилдиазепама, например, празепам и хлордиазепоксид (первый из бензодиазепинов назывался Либриум®). Механизмы метаболизма бензодиазепинов, содержащих в бензольном кольце вместо хлора NCVrpynny и вместо фенильной группы при С5 — атом фтора, например метаболизм флунитразепама, в целом схожи. Все эти вещества действуют длительное время, за исключением оксазепа-ма, который представляет собой производное бензодиазепина, как некоторые другие подобные соединения, инактивируется за одну метаболическую стадию с периодом полураспада 8 ± 2 ч. Только «достраивание» к молекуле азотсодержащих колец с метильной группой (А), которая при обмене веществ может быстро гидроксилироваться, приводит к образованию соединений с более коротким периодом полураспада. К таким тетрациклическим бензодиазепинам относятся мидазолам, бротизолам и триазолам. Два последних препарата используются как гипнотические средства, мидазолам внутривенно при введении в наркоз.
Для получения препаратов с периодом полураспада средней длительности следует подвергнуть структуру диазепама дальнейшим изменениям: вместо хлора надо поместить NCV гpyппу (которая в организме быстро восстанавливается до аминогруппы с одновременным ацетилированием) или бром (тогда в организме бензольное кольцо должно раскрыться). Биоинактивация этих соединений происходит в одну стадию.
'''Наркотический потенциал'''. При регулярном приеме бензодиазепинов в редких случаях может развиться зависимость. Она не столь очевидна, как для препаратов других групп с наркотическим потенциалом, поскольку симптомы отсрочены и проявляются только при отмене лекарства после длительного применения. Возникает беспокойство, раздражительность, страхи, нервозность и иногда, после очень высоких доз, судороги. Эти симптомы часто не отличаются от тех, которые послужили показаниями к применению. Введение антагонистов бензодиазепина может спровоцировать внезапное появление данных симптомов. Больные чаще всего злоупотребляют препаратами средней продолжительности действия, и поэтому зависимость чаще встречается при приеме препаратов именно этой группы.
[[Image:Naglydnay_farma194.jpg|А. Биотрансформация бензодиазепинов]]
[[Image:Naglydnay_farma195.jpg|Б. Скорость выведения бензодиазепинов]]
== Препараты ==