1382
правки
Изменения
Нет описания правки
[[Image:Gud_22_2.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 22.2. Образование свободных радикалов в ходе метаболизма дофамина.]]
'''Паркинсонизм ''' — это синдром, который складывается из четырех характерных признаков: 1) гипокинезии (замедления и бедности движений), 2) ригидности (повышенного мышечного тонуса), 3) тремора покоя (обычно уменьшающегося во время произвольных движений), 4) расстройств постуральных рефлексов, ведущих к нарушениям походки и падениям. Наиболее часто встречается идиопатический паркинсонизм — болезнь Паркинсона. В 1817 г. его впервые описал Джеймс Паркинсон и назвал дрожательным параличом. Патологоанатомическим признаком болезни Паркинсона служит гибель пигментсодержащихдофаминергических нейронов компактной части черной субстанции с появлением в их цитоплазме включений, называемых тельцами Леви (Gibb, 1992; Feamley and Lees, 1994). С возрастом число этих нейронов всегда уменьшается, но паркинсонизм развивается только в том случае, если доля погибших нейронов достигает 70—80%. В отсутствие лечения болезнь Паркинсона быстро прогрессирует, и через 5—10 лет больной уже не способен самостоятельно передвигаться из-за ригидности и акинезии. Смерть часто наступает от осложнений, связанных с длительной неподвижностью, в том числе аспирационной пневмонии и ТЭЛА. Появление медикаментозного лечения в корне изменило прогноз заболевания: в большинстве случаев оно позволяет поддерживать трудоспособность в течение долгих лет и значительно увеличивает продолжительность жизни (Diamond etal., 1987). Важно помнить о том, что причинами паркинсонизма могут быть и некоторые довольно редкие дегенеративные [[Заболевания ЦНС (центральной нервной системы)|заболевания ЦНС]], инсульт, прием блокаторов дофаминовых рецепторов. Из широко используемых препаратов лекарственный паркинсонизм часто вызывают [[Препараты для лечения психозов (нейролептики)|нейролептики]], например галоперидол и хлорпромазин (гл. 20), а также противорвотные средства, например прохлорперазин и метоклопрамид (гл. 38). В этой главе мы не будем останавливаться на диагностике, но отметим, что важно отличать болезнь Паркинсона от симптоматических форм паркинсонизма, так как последние обычно устойчивы к лечению.
'''''Описание к рис. 22.2.''' Образование свободных радикалов в ходе метаболизма дофамина. Под действием МАО и альдегиддегидрогеназы дофамин превращается в 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту, что сопровождается образованием перекиси водорода (Н202). В присутствии ионов железа Н202 вступает в реакцию Фентона, в ходе которой образуется гидроксильный радикал. ДА — дофамин, ДОФУК — 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота.''
[[Image:Gud_22_4.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 22.4. Метаболизм дофамина и леводофы. АД — альде-гиддегидрогеназа, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ДβM— дофамин-β-монооксигеназа.]]
Дофамин относится к [[Катехоламины|катехоламинам ]] и синтезируется в окончаниях дофаминергических нейронов из тирозина, который путем активного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер. Лимитирующей и регулирующей реакцией синтеза дофамина является превращение тирозина в ДОФА под действием тирозингидроксилазы (тирозин-3-монооксигеназы), содержащейся во всех катехоламинергических нейронах. Затем ДОФА при помощи декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (ДОФА-декарбоксилазы) быстро превращается в дофамин, и тот транспортируется белком-переносчиком в синаптические пузырьки дофаминергических нервных окончаний (резерпин подавляет этот процесс, истощая запасы дофамина). Деполяризация пресинаптического окончания приводит к поступлению в него Са2+, тем самым запуская экзоцитоз синаптических пузырьков — в результате дофамин выделяется в синаптическую шель. Далее он частично подвергается обратному захвату посредством мембранного белка-переносчика (этот процесс подавляет, в частности, кокаин). Оставшийся дофамин разрушается МАО с образованием 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты, из которой под действием КОМТ образуется гомовани-линовая кислота (З-метокси-4-гидроксифенилуксусная кислота) — основной метаболит дофамина у человека (рис. 22.4) (Cooper etal., 1996).
==== Дофаминовые рецепторы ====
[[Image:Gud_22_5.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 22.5. Распределение и свойства дофаминовых рецепт» ров.]]
Существуют несколько типов дофаминовых рецепторов (рис. 22.5). При помощи фармакологических методов в головном мозге млекопитающих были выделены два типа: D,D1-рецепторы (стимулируют синтез цАМФ) и D2-pe-цепторы (подавляют синтез цАМФ, снижают вероятность открывания потенциалзависимых кальциевых каналов, вызывают открывание хемочувствительных калиевых каналов). Однако методы молекулярной генетики показали, что в действительности типов дофаминовых рецепторов гораздо больше — на сегодня их выделяют пять (Jarvie and Caron, 1993; гл. 12). Дофаминовые рецепторы разных типов в некоторой степени сходны между собой — так, все они имеют семь а-спиральных трансмембранных доменов, как и другие члены большого суперсемейства [[Рецепторы, связанные с G-белками|рецепторов, сопряженных с G-белками (гл. 2)]], к которому относятся также β-[[Адренергические рецепторы и синапсы|адренорецепторы]], рецепторы обонятельных клеток, фоторецепторный белок родопсин.
Пять типов дофаминовых рецепторов по фармакологическим и некоторым структурным свойствам можно, в свою очередь, объединить в две группы (рис. 22.5). D1- и D5-рецепторы имеют ринный цитоплазматический С-концевой участок, их активация приводит к повышению синтеза цАМФ и гидролизу ФИФ2 с образованием ДАГ и ИФ3, а по фармакологическим свойствам они относятся к первоначально выделенному типу D1. В связи с этим их объединяют в группу D1-подобных рецепторов. D2-, D3- и D4-рецепторы имеют большую третью цитоплазматическую петлю, их активация приводит к торможению синтеза цАМФ, снижению вероятности открывания потенциалзависимых кальциевых каналов и открыванию хемочувствительных калиевых каналов; их относят к D2-подобным рецепторам. Локализация рецепторов всех пяти типов в головном мозге различна. D1 и D2-peцептopoB больше всего в стриатуме; они играют наиболее важную роль в патогенезе болезни Паркинсона, а значит, являются основными точками приложения антипаркинсонических средств. Подробнее локализация дофаминовых рецепторов приведена на рис. 22.5.
Наиболее распространенные антипаркинсонические средства представлены в табл. 22.1.
Таблица 22.1. '''Антипаркинсонические средства'''
<p></p></td></tr>
</table>
=== Леводофа ===
Этот препарат, представляющий собой естественный предшественник дофамина (L-ДОФА), является наиболее эффективным антипаркинсоническим средством. Сам по себе он почти не активен, но в ходе декарбоксилирования из него образуется дофамин (рис. 22.4), который и оказывает как терапевтический, так и побочные эффекты. После приема внутрь леводофа быстро всасывается из тонкой кишки путем активного транспорта. Максимальная сывороточная концентрация обычно достигается через 0,5—2 ч после приема внутрь; Т1/2 составляет всего 1—3 ч. Скорость и степень всасывания леводофы зависит от скорости эвакуации желудочного содержимого, pH желудочного сока и времени, в течение которого препарат подвергается воздействию ферментов слизистой желудка и кишечника. В тонкой кишке леводофа может конкурировать за системы переноса с аминокислотами пищевых белков, что также может заметно влиять на ее всасывание. По этой причине одновременный прием пищи приводит к замедлению всасывания и снижению максимальной сывороточной концентрации леводофы. Леводофа может также конкурировать с аминокислотами, входящими в состав пищевых белков, за системы активного транспорта через гематоэнцефалический барьер. В окончаниях дофаминергических нейронов стриатума леводофа подвергается декарбоксилированию с образованием дофамина, чем и объясняется ее эффект при болезни Паркинсона. Как уже говорилось, после выделения в синаптическую щель дофамин частично подвергается обратному захвату, а частично метаболизируется МАО и КОМТ (Mouradian and Chase, 1994).
В настоящее время леводофу почти всегда сочетают с ингибиторами декарбоксилазы ароматических L-аминокислот периферического действия — карбидофой или бенсеразидом. Без них большая часть леводофы подвергается декарбоксилированию в слизистой кишечника и других органах, из-за чего в мозговой кровоток попадает очень малая доля препарата, а через гематоэнцефалический барьер проникает менее 1%. Образовавшийся дофамин попадает в системный кровоток, вызывая побочные эффекты, в частности тошноту. Ингибиторы декарбоксилазы ароматических L-аминокислот периферического действия заметно повышают биодоступность леводофы и снижают частоту расстройств ЖКТ. В большинстве случаев тошноты можно избежать, назначая 75 мг карбидофы в сутки. По этой причине наиболее широкое применение получил комбинированный препарат, содержащий 25 мг карбидофы и 100 мг леводофы. В большинстве случаев для ингибирования декарбоксилазы ароматических L-аминокислот достаточно принимать 3 или более таблеток леводофы/карбидофы в сутки, но иногда для уменьшения расстройств ЖКТ приходится дополнительно назначать карбидофу в виде отдельного препарата.
Леводофа значительно уменьшает все симптомы болезни Паркинсона. В начале лечения она может почти полностью устранить тремор покоя, ригидность и гипокинезию. При этом длительность ее действия может быть больше, чем Т1/2, — по-видимому, за счет накопления и медленного высвобождения дофамина оставшимися до-фаминергическими нейронами черной субстанции. Однако при длительном приеме леводофы появляются перепады двигательной активности, связанные с колебаниями сывороточной концентрации. Часто возникает синдром истощения эффекта — после приема леводофы двигательная активность на некоторое время (например, на 1—2 ч) заметно улучшается, но затем ригидность и акинезия резко усиливаются. В таких случаях приходится увеличивать дозу и кратность приема, но часто это ограничено развитием гиперкинезов (в том числе дистонии). Обычно они возникают на высоте сывороточной концентрации препарата, но у некоторых больных развиваются на фоне любых ее колебаний — как повышения, так и снижения. Гиперкинезы могут ухудшать трудоспособность и качество жизни не меньше, чем ригидность и акинезия. При длительном приеме леводофы часто развиваются акинетические пароксизмы («синдром включения-выключения»), которые характеризуются внезапными перепадами двигательной активности — от акинезии до гиперкинезов.
Недавно было доказано, что акинетические пароксизмы и гиперкинезы могут быть связаны с компенсаторными реакциями на колебания концентрации леводофы в сыворотке и головном мозге. Очевидно, что они довольно сложны и включают изменения на уровне не только дофаминергических нейронов, но и постсинаптических нейронов стриатума, в том числе их глутаматных NMDA-рецепторов (Mouradian and Chase, 1994; Chase,1998). Поддержание постоянного уровня леводофы (посредством в/в инфузии) приводит к заметному уменьшению гиперкинезов и перепадов двигательной активности, причем улучшение сохраняется в течение нескольких дней после перехода на прием внутрь (Mouradian et al., 1990; Chase et al., 1994). С целью поддержания стабильной сывороточной концентрации создан препарат леводофы/карбидофы длительного действия на основе медленно растворяющегося полимерного носителя. В некоторых случаях он вполне эффективен, но его всасывание не вполне предсказуемо. Другой путь устранения акинетических пароксизмов — разделить суточную дозу леводофы/карбидофы на большее число приемов, то есть уменьшить интервал между ними с 4—6 до 2 ч.
'''''Описание к рис. 22.7.''' Нарушения в стриопаллидарной системе при болезни Паркинсона. Гибель дофаминергических нейронов сетчатой части черной субстанции приводит к снижению дофаминергических влияний на стриатум, торможению прямого пути и активации непрямого и, как следствие, ослаблению возбуждающих влияний таламуса на кору (подробнее см. в тексте). Тонкие линии соответствуют нормальной активности того или иного пути, жирные — повышенной активности, пунктирные — пониженной активности. Сокращения те же, что на рис. 22.6.''
До сих пор нет единого мнения, влияет ли леводофа на течение болезни Паркинсона или только устраняет ее симптомы (Agid et al., 1998). Вызывают опасения два аспекта лечения лево-дофой. Во-первых, существует точка зрения, что причиной гибели нейронов черной субстанции служит образование свободных радикалов в ходе метаболизма дофамина, из чего следует, что леводофа может ускорять этот процесс (Olanow, 1990); тем не менее убедительных доказательств в пользу этой точки зрения пока не получено. Во-вторых, хорошо известно, что акинетические пароксизмы и синдром истощения эффекта наблюдаются только у больных, получающих леводофу (хотя и не ясно, можно ли отдалить их развитие, как можно дольше воздерживаясь от лечения; Fahn, 1999). По этим причинам большинство врачей назначают леводофу только тогда, когда нарушения двигательной активности начинают отражаться на трудоспособности.
Этот противовирусный препарат, применяемый для лечения и профилактики гриппа А (гл. 50), обладает и антипаркинсоническим действием. Механизм не известен. Полагают, что амантадин может влиять на выделение или обратный захват дофамина; возможно, определенную роль играют и его М-холиноблокирующие свойства. Амантадин и сходный с ним мемантин действуют на глутаматные NMDA-рецепторы, что также может вносить вклад в их действие (Stoof et al., 1992). При болезни Паркинсона амантадин оказывает лишь умеренный эффект. Его можно использовать в качестве начального лечения при легкой степени заболевания либо как дополнение клеводофе для уменьшения дозозависимых перепадов двигательной активности. Обычно амантадин назначают по 100 мг 2 раза в сутки. В целом он хорошо переносится, хотя иногда возникают дурнота, сонливость, проявления М-холиноблокирующего действия, нарушения сна, тошнота и рвота. Обычно эти побочные эффекты слабо выражены и обратимы.
== Читайте также ==
*[[Заболевания ЦНС (центральной нервной системы)]]
*[[Лечение болезни Паркинсона]]
*[[Болезнь Альцгеймера (препараты)|Лечение болезни Альцгеймера]]
*[[Болезнь Гентингтона (препараты)|Болезнь Гентингтона]]
*[[Боковой амиотрофический склероз (лечение)]]