1382
правки
Изменения
Нет описания правки
{{Шаблон:Наглядная фарма}}
== Концентрация лекарственного вещества в организме во времени ==
Всасывание и выведение лекарств описывается экспоненциальной функцией от времени.
Всасывание лекарственных веществ подчиняется '''закону Фика''': количество лекарства, проникшего в определенный промежуток времени из одного компартмента в другой, зависит от разности (градиента) концентраций в этих двух компартаментах. Таким образом, всасывание обусловлено тем, что концентрация лекарства в кишечнике выше, чем в крови.
[[Почки как орган выделения|Выведение лекарств почками]] во многом зависит от гломерулярной фильтрации, т. е. определяется количеством вещества в первичной моче. При падении концентрации препарата в крови снижается скорость фильтрации, т. е. количество вещества, попавшее в мочу за определенное время, уменьшается. Из экспоненциальной зависимости (А) следует, что время, за которое концентрация вещества в фильтрате уменьшается вдвое, — постоянная величина, которая называется [[Период полувыведения (полужизни)|временем полувыведения]] (t1/2). Время полувыведения экспоненциально связано с константой скорости выведения k:t=In 2/k; константа скорости к также экспоненциально связана с исходной концентрацией вещества с<sub>0</sub>.
Пользуясь этими математическими формулами, можно определить объем плазмы, которая очищается от лекарства за определенное время, при условии, что оставшееся лекарственное вещество не распределится вновь равномерно по всему объему (на самом деле это условие, конечно, не может быть соблюдено). Объем плазмы, освобождающейся от лекарственного вещества в единицу времени, называется [[Клиренс лекарственных средств|клиренсом]]. В зависимости от того, каким образом снижается концентрация лекарства в организме, т. е. происходит его выведение в неизменном виде или же оно претерпевает химические превращения, говорят о почечном или печеночном клиренсе. Если лекарство частично выводится почками в неизменном виде, а частично метаболизируется печенью, то почечный и печеночный клиренс дают суммарный клиренс Сloбщ- Этот показатель зависит от всех путей выведения и связан с периодом полувыведения t1/2 и кажущимся объемом распределения Vкаж:
t1/2 = In 2 • Vкаж/ Сl<sub>OБЩ</sub>
Период полувыведения тем короче, чем меньше объем распределения или чем больше суммарный клиренс.
Если лекарство выводится почками в неизменном виде, то по его концентрации в моче можно установить период полувыведения: общее количество выведенного вещества в конечном итоге должно быть равно количеству всосавшегося.
При печеночном клиренсе наблюдается экспоненциальная кривая изменения концентрации во времени, так как активность метаболических ферментов пропорциональна концентрации субстрата. При понижении концентрации субстрата соответственно понижается скорость ферментативной реакции.
Самое известное исключение из этого правила — выведение этанола, при концентрации которого в крови > 0,2%о скорость выведения падает не экспоненциально, а линейно. Это связано с низким «порогом» (низкой концентрацией) полунасыщения алкогольдегидрогеназы фермента, расщепляющего спирт (80 мг/л, или ~ 0,08%о). При концентрации этанола > 0,2%о скорость реакции не зависит от концентрации субстрата (спирта): клиренс остается постоянным.
[[Image:Naglydnay_farma30.jpg|Экспоненциальное выведение ЛВ]]
== Изменение концентрации лекарства в плазме крови во времени ==
Изменение концентрации лекарства (А). Лекарства могут попадать в организм и выводиться из него разными путями. В организме, как в любой открытой системе, концентрация лекарства определяется скоростями введения и выведения этого вещества. При пероральном введении всасывание происходит через желудок и кишечник. Скорость всасывания зависит от множества факторов, например скорости растворения лекарства (в случае твердой лекарственной формы), эффективности перистальтики, способности вещества проникать через мембраны, разности концентраций этого вещества в кишечнике и крови, кровообращения в слизистой кишечника. Всасывание из кишечника приводит к повышению концентрации лекарства в крови. Далее лекарство попадает в различные органы ([[Распределение лекарственных средств|распределение]]) и может захватываться ими в разной степени. Однако сначала лекарство попадает в хорошо снабжаемые кровью органы (например, мозг). В результате проникновения лекарственного вещества в ткани его концентрация в крови падает. Поступление лекарства из кишечника замедляется из-за уменьшения градиента концентрации этого вещества в кишечнике и крови. Максимальная концентрация лекарства в крови достигается, когда количество выводимого в единицу времени вещества равно количеству всосавшегося. Поступление лекарства в печень и почки в конечном итоге приводит к его выведению. Изменение концентрации лекарства в плазме обусловлено процессами всасывания, распределения и выведения, которые могут происходить одновременно. Если всасывание вещества из кишечника длится дольше, чем его распределение в организме, то концентрация вещества в крови определяется всасыванием и выведением. Это математически описывается уравнением Батемана k1 и k2 — константы скоростей всасывания и выведения соответственно). При быстром внутривенном введении распределение лекарства в организме происходит значительно быстрее, опережая выведение, и концентрация вещества в плазме сначала резко возрастает, а затем медленно падает, причем период быстрого снижения концентрации называется а-фазой (фазой распределения), а период замедления — β-фазой (фазой выведения).
Изменения концентрации лекарства в плазме крови во времени в зависимости от способа введения (Б). Скорость всасывания зависит от пути введения препарата. Чем быстрее всасывание, тем меньше время fmax, за которое достигается максимальная концентрация в плазме Cmax, и тем раньше начинается снижение концентрации.
Площадь под кривой зависимости концентрации вещества в плазме от времени (AUC, Area Under Curve) не зависит от способа введения при одинаковой дозе и полной [[Биодоступность и скорость всасывания|биодоступности]].
Исходя из этого, можно определить биодоступность F. При введении одинаковой дозы
F=AUC (п/о) / AUC (в/в)
Биодоступность определяет количество лекарственного вещества в крови после перорального (п/о) введения.
Данное уравнение используется для сравнения различных лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество в одинаковой концентрации: идентичные значения AUC и концентрации в плазме означают биоэквивалентность препаратов.
[[Image:Naglydnay_farma31.jpg|Изменение концентрации ЛВ в крови во времени]]
[[Image:Naglydnay_farma32.jpg|Зависимость концентрации в крови от способа введения ЛВ]]
== Концентрация лекарства в плазме крови при постоянном приеме ==
Если лекарство принимают в определенной дозе через одинаковые интервалы времени, то его концентрация в плазме зависит от соотношения периода полувыведения и временного интервала между приемами. Если лекарство после каждого приема выводится полностью до поступления новой дозы, то концентрация этого вещества в плазме каждый раз достигает одинакового уровня. Если лекарство вводится до того, как произошло его полное выведение, то действующая и вводимая вновь концентрация складываются, и наблюдается кумулятивный эффект.
Чем короче интервал времени между приемами препарата по сравнению с периодом полувыведения, тем больше остаточное количество лекарства в крови, к которому добавляется новая доза, и тем сильнее выражен кумулятивный эффект. Однако этот процесс в конце концов приходит к равновесному состоянию, когда устанавливается постоянная концентрация лекарственного вещества в плазме css (от англ, steady state). Установление равновесной концентрации Css вызвано тем, что скорость выведения вещества зависит от его концентрации. Чем больше концентрация лекарственного вещества в плазме, тем больше вещества выводится в единицу времени. После многократного приема лекарства его концентрация в плазме достигает такой величины, когда количество выведенного вещества за определенный промежуток времени равно количеству поступившего за это время вещества: наступает равновесное состояние. Равновесная концентрация препарата в плазме (Css) зависит от количества препарата (D), введенного за определенный интервал времени (т), и клиренса(Сl):
Css = D/т• CI
Время, через которое достигается равновесное состояние, коррелирует со скоростью выведения лекарства:
время достижения 90% = 3,3 х период полувыведения t1/2
== Изменение концентрации лекарства в плазме крови при нерегулярном приеме ==
Поддержание постоянной концентрации лекарства в крови трудно осуществить на практике. Если, например, пропущены два приема, концентрация падает ниже терапевтического уровня (знаки вопроса на рис. Б), и нужно длительное время для его восстановления. Готовность и способность пациента следовать предписаниям врача называется согласием пациента.
Нерегулярное поступление препарата имеет место при назначении суточной дозы в три приема (3 раза в день): первая доза утром до завтрака, вторая до обеда и третья перед ужином. При таком способе приема существует длительный ночной перерыв, который в два раза превышает дневные интервалы. Концентрация лекарства в плазме в утренние часы может быть значительно ниже желаемой.
[[Image:Naglydnay_farma33.jpg|Изменение концентрации ЛВ в крови при регулярном приеме]]
[[Image:Naglydnay_farma34.jpg|Изменение концентрации ЛВ в крови при нерегулярном приеме]]
== Сывороточная концентрация лекарственного средства ==
{{Клинфарм1}}