Ревматоидный артрит (РА) — хронический воспалительный синовит, который обычно симметрично поражает периферические суставы (см. главу 17). Патофизиология ревматоидного синовита характеризуется инфильтрацией CD4+ Т-лимфоцитами и моноцитами, пролиферацией клеток синовиальной выстилки и фибробластов и неоваскуляризацией. Считается, что в процесс вовлечены провоспалительные цитокины, такие как IL-1 и ФНО-a, продуцируемые этими клетками (рис. 9.11).

'''НПВС используют для облегчения симптомов ревматоидного артрита'''

Детальное сравнение различных НПВС приведено в главе 15. Аспирин и другие НПВС широко используют для облегчения симптомов местного воспалительного процесса. Химические классы этой группы препаратов представлены в табл. 9.4. НПВС могут ингибировать ферменты ЦОГ, которые участвуют в продукции простагландинов и тромбокса-нов — медиаторов воспалительного процесса. Недавно было показано, что активность изоформы ЦОГ-2 увеличивается при определенных воспалительных состояниях, в связи с чем были разработаны селективные ингибиторы ЦОГ-2 для терапии боли, связанной с воспалением. Эти препараты, например целекоксиб и рофекоксиб, более безопасны для ЖКТ, чем неселективные НПВС, т.к. не нарушают синтез простагландинов ЦОГ-1, играющих важную роль в физиологических процессах. В частности, выброс простагландинов слизистой желудка важен для защиты от возникновения язв, поэтому ингибирование продукции простагландинов неселективными НПВС, например аспирином, приводит к раздражению слизистой желудка. Таким образом, новые ингибиторы ЦОГ-2 способны устранять боль и острое воспаление, не приводя к желудочно-кишечным кровотечениям. Тем не менее целекоксиб и рофекоксиб были отозваны с рынка вследствие увеличения риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимающих препарат в течение длительного времени. Этот риск может присутствовать у других селективных ингибиторов ЦОГ-2, в настоящее время степень этого риска исследуют.

Таблица 9.4 '''Классы НПВС'''

'''Глюкокортикостероиды можно применять для лечения РА'''

'''ЦИКЛОСПОРИН''' И '''СУПРЕССИЯ Т-ЛИМФОЦИТОВ'''. Циклоспорин обладает селективным ингибирующим эффектом в отношении Т-лимфоцитов, ингибируя путь передачи сигнала, связанный с Т-клеточным рецептором. Препарат специфически связывается с цитоплазматическим связывающим белком циклофилином. Этот комплекс, в свою очередь, связывается с кальцинейрином, ингибируя фосфатазную активность и, тем самым, транслокацию нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT) в ядро (рис. 9.12). Поскольку циклоспорин ингибирует продукцию IL-2, пролиферацию Т-лимфоцитов, активность Th-лимфоцитов в отношении продукции антител и образование Тс-лимфоцитов, он может оказывать положительное влияние на продукцию аутоантител и заболевания, связанные с иммунными комплексами, поэтому циклоспорин используют для лечения аутоиммунных заболеваний. Обычно наблюдается клиническое улучшение, однако побочные эффекты циклоспорина, а также обострения болезни после его отмены могут ограничить применение этого препарата.

Основными побочными эффектами циклоспорина являются нефротоксичность (в основном из-за изменений в проксимальных канальцах почек), которая обычно дозозависима и обратима. Другие побочные эффекты: гипертензия, гепатотоксичность, тремор, гирсутизм и гиперплазия десен. Супрессия костного мозга нехарактерна. У некоторых реципиентов почечных трансплантатов, получавших циклоспорин, было отмечено возникновение лимфом. Циклоспорин взаимодействует с большим количеством препаратов. Фенобарбитал, фенитоин и рифампицин снижают уровень циклоспорина в плазме путем индукции печеночной системы Р-450, а макролиды, кетоконазол, итраконазол и грейпфрутовый сок увеличивают уровни препарата в плазме, поэтому необходимо контролировать уровень циклоспорина для получения адекватного иммуносупрессивного ответа и минимизации побочных эффектов.

*Циклоспорин нефротоксичен