1382
правки
Изменения
Нет описания правки
== Устойчивость к химиотерапии ==
Если опухоль некурабельна, определенная доля злокачественных клеток должна быть резистентной к лечению. Резистентность клеток, которая клинически проявляется во время инициального [[Лечение злокачественных опухолей|лечения]], носит название резистентности de novo. Если же в результате лечения в опухоли сначала погибают нерезистентные клетки, такую резистентность называют приобретенной.
Резистентность de novo может быть генетически обусловленной (т.е. клетки изначально резистентны) или возникать в результате того, что лекарства не способны действовать на клетки-мишени вследствие существования барьеров, например гематоэн-цефалического гематоэнцефалического (т.е. злокачественные клетки находятся в фармакологическом «убежище»; см. далее).
'''Генетическая лекарственная резистентность de novo — свойство индивидуальной клетки, передающееся ее потомкам'''
Одна из детально изученных форм генетической резистентности связана с появлением аномального механизма транспорта лекарств, в результате этого либо снижается поступление [[Противоопухолевые препараты (средства)|противоопухолевых препаратов ]] в клетки, либо повышается выход этих препаратов из клеток через клеточную мембрану. Веществами-транспортерами могут быть главным образом естественные продукты, например растительные алкалоиды (антрациклины, эпиподофиллотоксины, алкалоиды барвинка и паклитаксел). Множественная лекарственная резистентность возникает вследствие точковой мутации или амплификации гена mdr 1. Ген mdr является членом функционально разнообразного суперсемейства ABC, гены которого кодируют трансмембранные транспортные белки и ионные каналы, в том числе гены мембранного белка резистентности и муковисцидоза.
Многие препараты сохраняются в клетках после их изменения или активации, например после добавления фосфатных групп к нуклеозидам (цитарабин) посредством киназы или полиглутаминации метотрексата. Отсутствие или снижение уровня соответствующих ферментов снижает удержание этих веществ в клетке и может привести к резистентности de novo.
'''Фармакологические «убежища» — это недоступные для лекарств компартменты, защищенные гематоэнцефалическим и гематотестикулярным барьерами'''
Приобретенная резистентность может возникнуть вследствие усиления метаболизма препаратов в злокачественных клетках (рис. 7.10). Ферменты инактивируют многие препараты посредством окисления и восстановления, и их повышенная активность может инактивировать лекарственные вещества. Например, альдегиддегидрогеназа окисляет циклофосфамид с образованием его неактивных метаболитов, а цитидиндезаминаза инактивирует цитарабин.
[[Image:Ph_7_10.jpg|250px|thumb|right|Рис. 7.10]]
''Рис. 7.10 Схема, иллюстрирующая различные биохимические механизмы резистентности к лекарствам. Резистентность может возникнуть в результате: (1) снижения поглощения; (2) быстрого оттока с помощью мембранных транспортных белков; (3) повышенного внутриклеточного связывания с глутатионом (GSH); (4) изменения белка-мишени — либо повышение количества, либо снижение аффинности связывания; (5) инактивации внутриклеточными детоксифицирующими ферментами; (6) изменения топоизомеразы II — либо снижение количества, либо уменьшение аффинности к лекарству; (7) усиленной репарации повреждений ДНК. DHFR — дигидрофолатредуктаза.''
Изменение внутриклеточной концентрации белков-мишеней может привести к развитию приобретенной резистентности (см. рис. 7.10):
*компартментализация белков-мишеней, удаляющая их из участка цитотоксического взаимодействия, также может привести к резистентности.
Измененные белки-мишени часто обнаруживаются у клеток опухолевых линий, обладающих высокой резистентностью. Мутации, в результате которых изменяется последовательность аминокислот белков-мишеней, могут модифицировать активный участок и снизить или устранить связывание препаратов, как это происходит в случае резистентности, опосредованной мутацией топоизомеразы I (камптотецины) и II (этопозид), дигидрофолатредуктазы (метотрексат) и тимидилатсинтетазы (5-фторурацил).
*[[Химиотерапия]]
*[[Побочные эффекты химиотерапии]]
*[[Лечение злокачественных опухолей]]
*[[Противоопухолевые препараты (средства)]]
**[[Алкилирующие средства]]
**[[Антиметаболиты]]
**[[Натуральные и полусинтетические противоопухолевые препараты]]
**[[Противоопухолевые антибиотики]]
**[[Прочие противоопухолевые средства]]
**[[Гормональные противоопухолевые средства]]