==Грелин в развитии ожирения, инсулинорезистентности Анорексия и сахарного диабета 2 типа ожирение ==

Было высказано предположение, что на изменение уровня грелина в связи с приемом пищи влияют два обстоятельства.  *Во-первых, интенсивность снижения уровня Уровень грелина после приема пищи пропорциональна времени, в течение которого человек чувствует себя голодным; *Во-вторыхплазме тучных людей ниже, как следствие пониженного уровня грелина, скорость опорожнения желудка не уменьшаетсячем у здоровых лиц, и в результате чувство сытости не возникает<ref>Hosoda H, Kojima M, Kangawa K. Ghrelin and the regulation of food intake and energy balance. Molecular Interventions. 2002;2(8)https:494-503. [PubMed]</ref>. Без чувства сытости тучные люди едят больше, чем им нужно, и, следовательно, это приводит к увеличению массы тела. Уровень плазменного грелина регулируется питанием и метаболическими факторами. Плазменный грелин увеличивается на фоне ограничения питания (недостаточное питание, [[анорексия]] и кахексия) и уменьшается на фоне приема пищи и переедания. Эти данные согласуются с результатами исследований, показывающих снижение циркулирующего грелина у больных с ожирением и [[Метаболический синдром|метаболическим синдромом]]<ref> Pagotto U, Gambineri A, Vicennati V, Heiman ML, Tschop M, Pasquali R/www. Plasma ghre-lin, obesity, and the polycystic ovary syndrome: correlation with insulin resistance and androgen levelsncbi. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolismnlm. 2002;87(12):5625-5629nih. [PubMed]gov/pubmed/12023994</ref>. Поэтому закономерночто позволяет предположить, что циркулирующие уровни грелина увеличиваются у тучных людей, когда они теряют вес<ref> Santosa S, Demonty I, Lichtenstein AH, Cianflone K, Jones PJH. An investigation of hormone and lipid associations after weight loss in women. Journal of the American College of Nutrition. 2007;26(3):250-258. [PubMed]</ref>. Все формы грелин не способствуют развитию ожирения у человека характеризуются чрезмерно низким уровнем грелина, единственным за исключением является синдром случаев синдрома Прадера-Вилли. Это комплексное генетическое заболевание-индуцированных ожирением, характеризующееся задержкой умственного развития, гиперфагией, невысоким ростомгде высокие уровни грелина, связанным коррелирует с дефицитом гормона роста, и мышечной гипотониейповышением потребления пищи.<ref> Cummings DE, Clement K, Purnell JQ, et alhttps://www. Elevated plasma ghrelin levels in Prader-Willi syndromencbi. Nature Medicinenlm. 2002;8(7):643-644nih.gov/pubmed/15070936</ref>. У этих больных чрезмерный аппетит вызывает прогрессивное ожирение, которое необычно сочетается с высоким уровнем грелина в том же диапазоне, как и у пациентов с нервной анорексией. '''В недавнем исследовании предположено, что на продукцию грелина влияет уровень липидов, а не фактор приема пищи в ответ на голод'''<ref>Sakata I, Yang J, Lee CE, et alhttps://www. Colocalization of ghrelin O-acyltransferase and ghrelin in gastric mucosal cellsncbi. American Journal of Physiologynlm. 2009;297(1):E134-E141nih. [PMC free article] [PubMed]gov/pubmed/12466337</ref>. Было показано, что выработка грелина ингибируется не растяжением желудка, а внутривенным введением глюкозы. В отличие от вышеописанного эффекта, инфузия липидов не изменяет *Люди с нервной анорексией имеют высокий уровень грелина, в то время как при оральном применении жиров наблюдается снижение плазменного уровня грелина, хотя не в той степени, как в ответ на введение глюкозы<ref> English PJ, Ghatei MA, Malik IA, Bloom SR, Wilding JPHhttps://www. Food fails to suppress ghrelin levels in obese humansncbi. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolismnlm. 2002;87(6):2984-2987nih. [PubMed]gov/pubmed/24731664</ref>.  Существуют различия в тощаковой и постпрандиальной концентрации грелина как у здоровых людей сравнении с нормальной массой тела, так группой конституционно худых и у людей с избыточной массой тела. '''Уровень постпрандиального грелина снижается пропорционально калорийности еды у людей с нормальным весом'''.<ref>Tschop M, Wawarta R, Riepl RL, et al. Post-prandial decrease of circulating human ghrelin levels. Journal of Endocrinological Investigation. 2001;24(6)https:RC19-RC21. [PubMed]</ref>, '''но не у тучных людей'''<ref> Dixit VD, Schaffer EM, Pyle RS, et al/www. Ghrelin inhibits leptin- and activation-induced proinflammatory cytokine expression by human monocytes and T cellsncbi. Journal of Clinical Investigationnlm. 2004;114(1):57-66nih. [PMC free article] [PubMed]gov/pubmed/17413094</ref>, у которых рацион питания не в состоянии снизить уровень грелина. В основном, это объясняется повышением [[Индекс массы тела|индекса массы тела]] и появлением компонентов метаболического синдрома в ответ на развитие ожирения.  Среди тучных пациентов плазменные уровни *При внутривенном введении грелина ниже у инсулинрезистентных лиц по сравнению пацеентов с инсулинчувствительными лицаминервной анорексией увеличилось потребление пищи на 12-36%.<ref>St-Pierre DH, Karelis AD, Coderre L, et al. Association of acylated and nonacylated ghrelin with insulin sensitivity in overweight and obese postmenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007;92(1)https:264-269. [PubMed]</ref>/www.  Положительная корреляция наблюдается между уровнем плазменного грелина и концентрацией липопротеинов высокой плотности<ref>Langenberg C, Bergstrom J, Laughlin GA, Barrett-Connor Encbi. Ghrelin and the metabolic syndrome in older adultsnlm. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolismnih. 2005;90(12):6448-6453. [PubMed]gov/pubmed/19755753</ref>. === Действие инсулина и глюкозы на грелиновую секрецию === Клинические исследования показали*Уровень грелина поднимается в период с полночи до рассвета чаще у более худых людей, что [[инсулин]], а также оральное и внутривенное введение глюкозы могут подавлять секрецию грелина подтверждает о нарушении циркадного цикла у здоровых лиц людей с нормальным и избыточным весоможирением <ref> St-Pierre DH, Karelis AD, Coderre L, et al. Association of acylated and nonacylated ghrelin with insulin sensitivity in overweight and obese postmenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007;92(1)https:264-269. [PubMed]</ref>. Уровни инсулина и HOMA-IR отрицательно коррелируют с уровнями общего и неацелированного (UAG) грелина, в то время как с уровнем ацелированного грелина (АГ), напротив, наблюдаются положительные корреляции <ref> Barazzoni R, Zanetti M, Ferreira C, et al/www. Relationships between desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in the metabolic syndromencbi. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolismnlm. 2007;92:3935-3940nih. [PubMed]<gov/ref>. Физиологическое увеличение уровня инсулина может играть ключевую роль в регулировании постпранди-альной концентрации грелина в плазме. Показано, что индуцированное приемом пищи снижение грелина отсутствует в случае тяжелого дефицита инсулина <ref>English PJ, Ghatei MA, Malik IA, Bloom SR, Wilding JPH. Food fails to suppress ghrelin levels in obese humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002;87(6):2984-2987. [PubMed]<pubmed/ref>. Увеличение инсулина после орального или внутривенного введения глюкозы усиливает тормозное влияние глюкозы на концентрацию грелина. Однако до сих пор неясно, инсулин или глюкоза оказывает прямой ингибирующий эффект на секрецию грелина. Снижение уровня грелина после пероральной нагрузки глюкозой зависит от пола, степени ожирения и уровня резистентности к инсулину. Концентрация грелина выше у женщин, чем у мужчин<ref>Greenman Y, Golani N, Gilad S, Yaron M, Limor R, Stern N. Ghrelin secretion is modulated in a nutrient- and gender-specific manner. Clinical Endocrinology. 2004;60(3):382-388. [PubMed]15231997</ref>. === Влияние *Уровень грелина на метаболизм глюкозы и инсулина === Существует точка зрения, что не только инсулин и глюкоза влияют на выработку грелина, но и наоборот — грелин может участвовать находится в регуляции метаболизма глюкозы и инсулина. Было показано, что AG отвечает за повышение чувствительности к инсулинузависимости от фазы циркадного цикла, а UAG имеет противоположный эффект. Однако в других исследованиях было показано, что введение грелина нарушает метаболизм инсулина и глюкозы, что приводит к росту концентрации глюкозы и снижению уровня инсулина. Именно AG способен снижать инсулин и, как следствие этого, вызывать рост уровня глюкозы <ref>Gauna C, Delhanty PJD, Hofland LJ, et al. Ghrelin stimulates, whereas des-octanoyl ghrelin inhibits, glucose output by primary hepatocytes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005;90(2):1055-1060. [PubMed]</ref>. Было высказано предположение, что UAG лишен каких-либо эндокринных эффектов, но его секреция прерывается при воздействии света даже в состоянии противодействовать последствиям воздействия AG на секрецию инсулина. Был показан стимулирующий эффект UAG на секрецию инсулина в клетках поджелудочной железы [24]. Относительное превышение AG по сравнению с UAG наблюдается при инсулинорезистентностиночное время<ref>Barazzoni R, Zanetti M, Ferreira C, et al. Relationships between desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in the metabolic syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007;92https:3935-3940. [PubMed]</ref>. Возможно, соотношение UAG/AG может быть диагностическим критерием развития метаболического синдромаwww. Гипергликемический эффект грелина может быть опосредован через активацию катехоламин-индуцированного <ref>Murata M, Okimura Y, lida K, et alncbi. Ghrelin modulates the downstream molecules of insulin signaling in hepatoma cellsnlm. Journal of Biological Chemistrynih. 2002;277(7):5667-5674. [PubMed]<gov/pubmed/ref>. Интересно, что AG стимулирует глюконеогенез в гепатоцитах, тогда как UAG оказывает тормозной эффект на этот процесс<ref>Murata M, Okimura Y, lida K, et al. Ghrelin modulates the downstream molecules of insulin signaling in hepatoma cells. Journal of Biological Chemistry. 2002;277(7):5667-5674. [PubMed]24673196</ref>. Показано*Длительность короткого сна может также привести к ожирению, что грелин может модулировать секрецию инсулина непосредственно в поджелудочной железеза счет увеличения аппетита по средствам гормональных изменений<ref>Andralojc KM, Mercalli A, Nowak KW, et al. Ghrelin-producing epsilon cells in the developing and adult human pancreas. Diabetologia. 2009;52(3)https:486—493. [PubMed]</ref>. Он способен подавлять секрецию инсулина в изолированных островках in vitro<ref>Qader SS, Hakanson R, Rehfeld JF, Lundquist I, Salehi A/www. Proghrelin-derived peptides influence the secretion of insulin, glucagon, pancreatic polypeptide and somatostatin: a study on isolated islets from mouse and rat pancreasncbi. Regulatory Peptidesnlm. 2008;146(1-3):230-237nih. [PubMed]<gov/ref>, грелин способствует выживанию клеток INS-1E (в-клетки типа INS-1E), и человеческих островков Лангерганса. Грелин предотвращает апоптоз в-клеток островка Лангерганса и способствует их росту. В эксперименте было показано, что грелин подавляет действие инсулина, направленное на снижение эндогенной продукции глюкозы, но усиливает действие инсулина на распределение глюкозы <ref>Granata R, Settanni F, Biancone L, et al. Acylated and unacylated ghrelin promote proliferation and inhibit apoptosis of pancreatic betacells and human islets: involvement of 3', 5' cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A, extracellular signal-regulated kinase 1/2, and phosphatidyl inositol 3-kinasepubmed/Akt signaling. Endocrinology. 2007;148(2):512-529. [PubMed]18517032</ref>. Точные механизмы, посредством которых инсулин регулирует *Недостаток сна увеличивает секрецию грелина, пока не описаны. Тем не менееи уменьшает выработку лептина, можно сделать заключение, что гиперин-сулинемия по принципу обратной связи подавляет секрецию грелинаоба эффекта регулируют пищевое поведение. === Влияние *Повышенный уровень грелина на жировую ткань === Грелин, по-видимому, способствует липогенезу и аккумуляции энергии в жировой ткани<ref>Rodriguez A, Gomez-Ambrosi J, Catalan V, et al. Acylated and desacyl ghrelin stimulate lipid accumulation in human visceral adipocytes. International Journal of Obesity. 2009;33(5):541-552. [PubMed]</ref>. Длительное введение грелина приводит к увеличению массы жировой ткани у грызунов и человека. Грелин (AG и UAG) стимулирует накопление липидов в висцеральной жировой ткани и повышает экспрессию генов PPARg, SREBP1, ацетил-КоА карбоксилазы, липопротеинлипазы, пе-рилипина в дифференцирующихся адипоцитах<ref>Kola B, Grossman A, Korbonits M. The role of AMP-activated protein kinase in obesity. Frontiers of Hormone Research. 2008;36:198-211. [PubMed]</ref> и стимулирует липогенез. Такое введение подавляло высвобождение норадреналина в бурой жировой ткани, усиливало поглощение глюкозы и триглицеридов, а также оказывало антиапоптический эффект на адипоциты<ref>Thompson NM, Gill DA, Davies R, et al. Ghrelin and desoctanoyl ghrelin promote adi-pogenesis directly in vivo by a mechanism independent of the type 1a growth hormone secretagogue receptor. Endocrinology. 2004;145:234-242. [PubMed]</ref>. Кроме того, грелин снижает экспрессию разобщающих молекул и, таким образом, оказывает «энергосберегающее» воздействие на жировую ткань. Грелин стимулирует дифференцировку преадипоцитов и подавляет липолиз in vitro<ref>Choi K, Roh S-G, Hong Y-H, et al. The role of ghrelin and growth hormone secretagogues receptor on rat adipogenesis. Endocrinology. 2003;144(3):754-759. [PubMed]</ref>. Показано также, что он усиливает липогенез в костном мозге. === Грелин в борьбе с ожирением и инсулинорезистентностью === Увеличение распространенности ожирения во всем мире является серьезным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД2. Поэтому разработка стратегий по борьбе с эпидемией ожирения является важной проблемой здравоохранения. В связи больных раком с этим, различные формы грелина (AG и UAG), а также модификаторы их действия могут быть использованы при разработке фармакологических методов лечения ожирения и диабетакахексией<ref>Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF. Lean mean fat reducing “ghrelin” machine: hypothalamic ghrelin and ghrelin receptors as therapeutic targets in obesity. Neuropharmacology. 2010;58(1)https:2-16. [PubMed]</ref>. В частности, показано, что антагонисты грелиновых рецепторов блокируют секрецию гормона роста и тем самым улучшают течение диабета, поскольку усиливается глюкозозависимая выработка инсулина, происходит потеря веса и подавляется аппетит<ref> Zorrilla EP, Iwasaki S, Moss JA, et al. Vaccination against weight gain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006;103(35):13226-13231. [PMC free article] [PubMed]</ref>www. При химической или иммунологической блокаде грелиновых рецепторов — GHRP — снижается аппетит и, соответственно, происходит потеря массы тела <ref> Becskei C, Bilik KU, Klussmann S, Jarosch F, Lutz TA, Riediger Tncbi. The anti-ghrelin spiegelmer NOX-B11-3 blocks ghrelin- but not fasting-induced neuronal activation in the hypothalamic arcuate nucleus. Journal of Neuroendocrinologynlm. 2008;20(1):85-92nih. [PubMed]<gov/ref>. В последнее время был разработан новый класс L-РНК-антагонистов гормонов — spiegelmers (SPMs)<ref>Wu X, Cooper RS, Boerwinkle E, et al. Combined analysis of genomewide scans for adult height: results from the NHLBI family blood pressure program. European Journal of Human Genetics. 2003;11(3):271-274. [PubMed]<pubmed/ref>. Показано, что antighrelin Spiegelmer NOX-B11-3 через нейтрализацию секреции гормона роста способен значительно снижать прием пищи и таким образом препятствовать развитию ожирения у экспериментальных животных<ref>Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J, et al. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2000;97(26):14478-14483. [PMC free article] [PubMed15713718</ref>. Многообразие метаболических функций грелина требует, однако, крайней осторожности в использовании терапевтических подходов, направленных на блокаду его действия.