=== Ингибиторы КОМТ ===

Недавно был создан еще один класс антипаркинсонических средств — ингибиторы КОМТ. Этот фермент вместе с МАО участвует в метаболизме леводофы и дофамина. КОМТ переносит метильную группу от активного метионина (S-аденозилметионина), в результате чего образуются фармакологически неактивные вещества — З-О-метилдофа (из леводофы) и 3-метокситирамин (из дофамина) (рис. 22.9). После приема внутрь почти 99% дозы леводофы метаболизируется и не попадает в головной мозг. В основном леводофа превращается под действием декарбоксилазы ароматических L-аминокислот в дофамин, вызывающий, как уже говорилось, тошноту и артериальную гипотонию. При добавлении ингибитора декарбоксилазы ароматических L-аминокислот периферического действия (карбидофы) образование дофамина снижается, но вместе с тем возрастает доля леводофы, которая подвергается действию КОМТ. Главный механизм действия ингибиторов КОМТ — подавление превращения леводофы в З-О-метилдофа на периферии; в результате в ЦНС попадает больше леводофы и возрастает ее Т1/2 (Goetz, 1998).

В настоящее время в США разрешены два ингибитора КОМТ — толкапон и энтакапон. В двойных слепых исследованиях показано, что оба препарата помогают устранить акинетические пароксизмы у больных, получающих леводофу/карбидофу (Parkinson Study Group, 1997; Kurth et al., 1997). Механизм их действия и эффективность примерно одинаковы, но они отличаются по фармакокинетике и побочным эффектам. Толкапон действует несколько дольше (его можно назначать 2—3 раза в сутки) и, похоже, ингибирует КОМТ как на центральном, так и на периферическом уровне. Длительность действия энтакапона невелика (около 2 ч), поэтому обычно его принимают одновременно с каждой таблеткой леводофы/карбидофы; он ингибирует КОМТ главным образом на периферическом уровне. Ингибиторы КОМТ часто вызывают те же побочные эффекты, что и леводофа/карбидофа: тошноту, ортостатическую гипотонию, яркие сновидения, спутанность сознания, галлюцинации. Важный побочный эффект толкапона — гепатоток-сичность. В клинических испытаниях при его приеме почти у 2% больных повышалась активность аминотранс-фераз, а после его поступления в продажу уже описано три смертельных случая острого некроза печени. Сегодня толкапон рекомендуют назначать только в случае неэффективности всех других препаратов и контролировать при этом показатели функции печени. Энтакапон не оказывает гепатотоксического действия, поэтому при его приеме такой контроль не требуется.