{{Клинфарм1}}

== Антидепрессанты ==

Имипрамин, амитриптилин, их N-деметилированные производные и другие сходные соединения были первыми эффективными антидепрессантами. С начала 1960-х гг. они широко используются для лечения депрессии. В соответствии с их структурой (табл. 19.1) эти препараты часто называют трициклическими антидепрессантами (Frazer, 1997). Их эффективность при депрессии полностью доказана; кроме того, они используются при ряде других психических расстройств. В конце 1950-х гг., незадолго до открытия антидепрессивных свойств имипрамина, было обнаружено, что ингибиторы МАО могут вызывать манию. В начале 1960-х гг. оба класса препаратов были всесторонне изучены и испытаны при депрессии. Первые ингибиторы МАО в терапевтических дозах были малоэффективны. Кроме того, они обладали опасными побочными эффектами и были несовместимы со многими другими препаратами. В связи с этим ингибиторы МАО представлялись менее предпочтительными по сравнению с трициклическими антидепрессантами.

Спустя несколько десятилетий, отмеченных лишь незначительным прогрессом, появился ряд совершенно новых антидепрессантов. Большинство из них — например, циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин и венлафаксин — это ингибиторы активного обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ) нервными окончаниями (гл. 11). Другие — включая амфебутамон, нефазодон и миртазапин — обладают не совсем понятным механизмом действия; их иногда называют атипичными антидепрессантами. Хотя по эффективности новые антидепрессанты не превосходят классические, относительная безопасность и хорошая переносимость быстро сделали их наиболее часто назначаемыми препаратами данного класса.

=== Историческая справка ===

'''Ингибиторы МАО'''. Первыми ингибиторами МАО, предназначенными для лечения депрессии, были производные гепатотоксичного вещества гидразина. К таким препаратам относятся фенелзин (гидразиновый аналог субстрата МАО фенилэтиламина) и изокарбоксазид — соединение с гидразидной связью, возможно, превращающееся в организме в гидразин, что приводит к длительному ингибированию МАО. В последующем было обнаружено, что не родственные гидразину соединения также могут быть сильнодействующими ингибиторами МАО. Некоторые из этих соединений по химической структуре напоминают амфетамин; они были синтезированы в попытке получить сильнодействующие психостимуляторы. Так, транилцтромин был создан путем циклизации боковой цепи амфетамина. Он вызывает длительное подавление активности МАО, не образуя при этом ковалентных связей с молекулой фермента. Селегилин и некоторые экспериментальные ингибиторы МАО -пропиниламины, содержащие реакционноспособную тройную связь, необратимо взаимодействующую с флавиновой простетической группой МАО (Cesura and Pletscher, 1992). Обратимые ингибиторы МАО включают брофаромин (производное пиперидилбензофурана), моклобемид (производное морфолиноэтилбензамида) и толоксатон (производное оксазолидинона).

=== Механизмы действия ===

'''Трициклические антидепрессанты и другие ингибиторы обратного захвата норадреналина'''. Отметим прежде всего, что наши знания о механизмах действия антидепрессантов ограничены, а последовательная интерпретация известных фактов затруднена из-за отсутствия убедительной психобиологической теории происхождения аффективных расстройств. Трициклические антидепрессанты, по структуре боковой цепи представляющие собой вторичные амины, и N-деметилированные (нор-) метаболиты третичных аминов (например, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, норкломипрамин, нордоксепин, нортриптилин) относительно избирательно подавляют обратный захват норадреналина. Большинство трициклических антидепрессантов из группы третичных аминов блокируют также обратный захват серотонина. Подавление антидепрессантами обратного захвата аминов развивается сразу же после начала приема препарата и сохраняется вплоть до его отмены. Важно, что механизм действия трициклических антидепрессантов включает помимо первичного эффекта (блокада обратного захвата норадреналина и, в большей или меньшей степени, серотонина; табл. 19.2) ряд сложных вторичных компенсаторных реакций (Barker and Blakely, 1995; Beasley etal., 1992; Heningerand Chamey, 1987; Leonard and Richelson, 2000; Potter et al., 1998; Wamsley et al., 1987). Эти реакции будут рассмотрены ниже.

Трициклические и другие антидепрессанты, подавляющие обратный захват норадреналина, не влияют на транспорт дофамина (табл. 19.2). В этом отношении они отличаются от психостимуляторов, таких, как кокаин, метилфенидат и амфетамины . Тем не менее упомянутые антидепрессанты могут оказывать непрямое облегчающее действие на дофаминергическую передачу, повышая концентрацию норадреналина в области дофаминергических окончаний — прежде всего в коре головного мозга, где плотность адренергических окончаний выше, чем дофаминергических. Кроме того, трициклические антидепрессанты могут вызывать десенситизацию D2-ауторецепторов путем непрямого облегчения дофаминергической передачи в переднем мозге. Этот эффект способствует повышению настроения и уменьшению заторможенности (Potter et al., 1998).

Помимо влияния на обратный захват медиаторов трициклические антидепрессанты могут взаимодействовать с адренорецепторами (табл. 19.3). Реакция на повышенную концентрацию норадреналина в синаптической щели или вблизи нее во многом определяется наличием или отсутствием такого взаимодействия. Большинство трициклических антидепрессантов обладают по крайней мере умеренной активностью в отношении а1-адренорецепторов, значительно меньшей — в отношении а2-адренорецепторов и почти не действуют на β-адренорецепторы. К а2-адренорецепторам относятся, в частности, тормозные пресинаптические ауторецепторы на окончаниях нейронов голубоватого места, медиатором которых служит норадреналин. Волокна от этих нейронов идут в средний и передний мозг, а также к холинергическим преганглионарным симпатическим нейронам спинного мозга. Активация пресинаптических а2-адренорецепто-ров сопровождается снижением активности тирозингидроксилазы — фермента, катализирующего лимитирующую реакцию синтеза норадреналина. Возможно, это обусловлено подавлением цАМФ-зависимого фосфорилирования данного фермента. Кроме того, активация этих рецепторов снижает высвобождение медиатора посредством других, не совсем ясных механизмов. По-видимому, они включают подавление потенциалзависимого кальциевого тока и открывание связанных с G-белком калиевых каналов (Foote and Aston-Jones, 1995).

Механизмы отрицательной обратной связи, опосредованной а2-адренорецепторами, включаются вскоре после начала приема антидепрессанта. Ограничивая конентрацию норадреналина в синаптической щели, эти механизмы препятствуют чрезмерному усилению адренергической передачи. Однако на фоне длительного приема препарата они постепенно ослабевают. Возможно, это происходит в результате десенситизации а2-адренорецепторов, связанной с продолжительным воздействием норадреналина. Другое возможное объяснение — аллостерическое ингибирование переносчика норадреналина вследствие длительного его связывания с субстратом (подобный эффект описан для переносчиков серотонина в серотонинергических нейронах; Chaputetal., 1991). Через несколько суток или недель эти адаптивные механизмы приводят к тому, что выработка норадреналина в пресинаптических окончаниях и его высвобождение возвращаются к исходному уровню или даже превышают его (Baldessarini, 1989; Heninger and Chamey, 1987; Foote and Aston-Jones, 1995; Potter et al., 1998). Однако длительное лечение может привести к снижению экспрессии гена тирозингидроксилазы (Nestleretal., 1990).

В ответ на длительный прием трициклических антидепрессантов наблюдаются и другие адаптивные сдвиги. Они включают изменение чувствительности М-холинорецепторов, а также снижение плотности рецепторов ГАМКВ и, возможно, глутаматных NMDA-рецепторов (Kitamura et al., 1991; Leonard and Richelson, 2000). Кроме того, в некоторых клетках отмечается увеличение выработки цАМФ и активности протеинкиназ, в том числе взаимодействующих с белками цитоскелета и другими структурными белками, способными, по-видимому, влиять на рост и ветвление нейронов (Racagni et al., 1991; Wong et al., 1991). Изменяется активность внутриядерных факторов транскрипции, включая белок CREB (белок, связывающийся с цАМФ-чувствительным регуляторным элементом) и мозговой нейротрофический фактор (BDNF) (Duman et al., 1997; Siuciak et al., 1997). Другие изменения, возможно, связаны с непрямыми последствиями лечения антидепрессантами или отражают выздоровление от депрессии. Они включают нормализацию выработки глюкокортикоидов и чувствительности глюкокортикоидных рецепторов, а также сдвиги в образовании простагландинов и цитокинов и в активности лимфоцитов (Kitayama et al., 1988; Leonard and Richelson, 2000).

Физиологические и психические последствия многочисленных клеточных и молекулярных процессов, развивающихся при длительном лечении антидепрессантами, остаются неясными. Тем не менее само наличие таких процессов лишний раз говорит о том, что продолжительный прием психотропных веществ приводит к сложной цепи адаптивных реакций. В частности, действие трициклических антидепрессантов не сводится лишь к блокаде обратного захвата норадреналина, хотя именно этот эффект, несомненно, и запускает упомянутые вторичные процессы (Duman et al., 1997; Hyman and Nestler, 1996; Leonard and Richelson, 2000). Влияние антидепрессантов на моноаминергическую передачу отображено на рис. 19.1. Ингибиторы обратного захвата серотонина. Отсроченные и непрямые эффекты этих широко распространенных средств изучены гораздо меньше, чем соответствующие эффекты трициклических антидепрессантов. Вместе с тем изменения, развивающиеся под действием препаратов этих двух групп соответственно в серотонинергической и адренергической передаче, имеют много общего. Блокада обратного захвата серотонина развивается сразу же после начала приема ингибитора и сохраняется вплоть до его отмены, что приводит к сложной цепи вторичных реакций; как уже говорилось, точно так же действуют трициклические антидепрессанты на адренергическую передачу.

=== Фармакокинетика ===

Большинство антидепрессантов относительно хорошо всасываются при приеме внутрь. Хотя в начале лечения они обычно назначаются несколько раз в сутки, их довольно продолжительный Т1/2 и широкий терапевтический диапазон позволяют постепенно перевести бального на прием один раз в сутки на ночь. При назначении трициклических антидепрессантов не рекомендуется, однако, превышать разовую дозу, соответствующую 150 мг имипрамина. Более высокие дозы этих препаратов, оказывающих сильное М-холиноблокируюшее действие, могут подавлять желудочно-кишечную перистальтику и увеличивать время эвакуации из желудка, что приводит к медленному и непредсказуемому всасыванию препарата и затрудняет помощь при острой передозировке. Максимальная сывороточная концентрация большинства трициклических антидепрессантов достигается в течение нескольких часов. Некоторые из этих препаратов (в частности, амитриптилин и кломипрамин) могут вводиться в/м. Этот путь введения может использоваться при лечении тяжелой депрессии, когда больной отказывается от приема препаратов внутрь и от электросудорожной терапии. Однако у большинства антидепрессантов имеется только форма для приема внутрь (табл. 19.1; De Battista and Schatzbeig, 1999).

В то же время врачи довольно редко прибегают к определению сывороточной концентрации антидепрессантов, что во многом обусловлено относительной безопасностью современных препаратов. У разных больных после приема одинаковой дозы трициклического антидепрессанта сывороточные концентрации препарата могут различаться в 10—30 раз, что в основном связано с генетическими различиями в активности микросомальных ферментов печени (DeVane and NemerofF, 2000). Установлено, что распределение относительно небольшой пробной дозы нортриптилина или дезипрамина позволяет оценить, какая доза потребуется для достижения терапевтической концентрации. Это может использоваться при подборе индивидуальной дозы препарата (Nelson et al., 1987). В целом же сывороточные концентрации антидепрессантов не служат значимым прогностическим критерием при передозировке, не определяют ее течения и не могут быть надежными ориентирами при проведении посмертного судебно-медицинского исследования (Ргоuty and Anderson, 1990).

Трициклические антидепрессанты окисляются микросомальными ферментами печени и затем конъюгируются с глюкуроновой кислотой. Имипрамин метаболизируется в основном с образованием дезипрамина, также обладающего антидепрессивными свойствами. Дальнейшая биотрансформация обоих соединений происходит путем окисления до 2-гидроксилированных метаболитов, в некоторой степени сохраняющих способность блокировать обратный захват аминов и, по-видимому, оказывающих особенно сильный кардиотоксический эффект. Амитриптилин и его основной деметилированный промежуточный продукт нортриптилин окисляются преимущественно в положении 10; соответствующие метаболиты обладают некоторой биологической активностью, но, видимо, менее кардиотоксичны по сравнению с 2-гидроксилированными метаболитами имипрамина и дезипрамина (Pollock and Perel, 1989). Посте конъюгации с глюкуроновой кислотой гидроксилиро ванные метаболиты лишаются какой-либо биологической активности. Хотя деметилированные метаболиты некоторых трициклических антидепрессантов фармакологически активны и могут накапливаться в концентрациях, равных или превышающих концентрацию исходного соединения, не известно, в какой степени они определяют антидепрессивный эффект препарата.