2149
правок
Изменения
→Введение
=== Адреналин ===
{{Клинфарм1}}
Адреналин — это мощный стимулятор и а-α, и β-адренорецепторов, и поэтому его эффекты многообразны и cложны. Большая часть тех эффектов, которые приведены в табл. 6.1, возникают в ответ на введение экзогенного адреналина. В то же время многие реакции (например, потоотделение, пилоэрекция, расширение зрачков) зависят от физиологического состояния организма в целом. Особенно сильное действие адреналин оказывает на сердце, а также на сосуды и другие гладкомышечные органы.
'''Артериальное давление'''. Адреналин — это одно из самых мощных прессорных веществ. При в/в введении в фармакологических дозах он вызывает быстрое повышение АД, степень которого прямо зависит от дозы. Систолическое АД при этом растет больше, чем диастолическое,то есть пульсовое АД увеличивается. По мере того как реакция на адреналин спадает, среднее АД может на какое-то время стать ниже исходного и только потом возвратиться к прежнему значению.
Прессорное действие адреналина обусловлено тремя механизмами: 1) прямым стимулирующим действием на рабочий миокард (положительным инотропным эффектом), 2) повышением ЧСС (положительным хронотропным эффектом), 3) сужением резистивных прекапиллярных сосудов многих бассейнов (особенно кожи, слизистых и почек) и выраженным сужением вен. На высоте подъема АД ЧСС может снизиться из-за рефлекторного повышения парасимпатического тонуса. В малых дозах (0,1 мкг/кг) адреналин может вызвать снижение АД. Этот эффект, так же как и двухфазное действие больших доз адреналина, объясняется более высокой чувствительностью к этому веществу β2-адренорецепторов (вызывающих расширение сосудов) по сравнению с аα-адренорецепторами.[[Image:Gud_10_2.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 10.2. Эффекты в/в инфузии адреналина, норадреналина и изопреналина у человека. Allwood et al., 1963.]]
При п/к или медленном в/в введении адреналина картина несколько иная. При п/к введении адреналин из-за местного сужения сосудов всасывается медленно: эффект такого введения 0,5—1,5 мг адреналина такой же, как при в/в инфузии со скоростью 10—30 мкг/мин. Наблюдается умеренный рост систолического АД и сердечного выброса вследствие положительного инотропного эффекта. ОПСС снижается из-за того, что преобладает активация β2-адренорецепторов сосудов скелетных мышц (мышечный кровоток при этом растет); в результате диастолическое АД уменьшается. Поскольку среднее АД, как правило, увеличивается незначительно, компенсаторные барорефлекторные влияния на сердце выражены слабо. ЧСС, сердечный выброс, ударный объем и ударная работа левого желудочка повышаются — в результате как прямого стимулирующего влияния на сердце, таки возросшего венозного возврата (показателем последнего служит повышение давления в правом предсердии). При несколько более высокой скорости инфузии ОПСС и диастолическое АД могут не изменяться или слегка увеличиваться — в зависимости от дозы, а следовательно, и соотношения между активацией а- и β-адренорецепторов в разных сосудистых бассейнах. Кроме того, могут развиваться компенсаторные рефлекторные реакции. Сравнение эффектов в/в инфузии адреналина, норадреналина и изопреналина у человека приведено на рис. 10.2 и в табл. 10.2.
'''Кровеносные сосуды'''. Адреналин действует главным образом на артериолы и прекапиллярные сфинктеры, хотя на него реагируют также вены и крупные артерии. Сосуды разных органов отвечают на адреналин по-разному, что приводит к существенному перераспределению кровотока.
Экзогенный адреналин вызывает резкое снижение кожного кровотока за счет сужения прекапиллярных сосудов и венул. Именно поэтому падает кровоток в кистях и ступнях. В слизистых при местном нанесении адреналина после первоначальной вазоконстрикции развивается гиперемия. Она обусловлена, видимо, не активацией β-адренорецепторов, а реакцией сосудов на гипоксию.
У человека терапевтические дозы адреналина вызывают повышение мышечного кровотока. Оно частично связано с резкой активацией β2-адренорецепторов, лишь в небольшой степени компенсируемой активацией аα-адренорецепторов. На фоне аα-адреноблокаторов расширение мышечных сосудов становится еще более выраженным, ОПСС и среднее АД снижаются (парадоксальная реакция на адреналин). На фоне же неизбирательных β-адреноблокаторов, напротив, сосуды сужаются и АД резко повышается.
Влияние адреналина на мозговой кровоток опосредовано изменениями АД. В терапевтических дозах адреналин вызывает лишь слабое сужение мозговых сосудов. При повышении симпатического тонуса в условиях стресса мозговые сосуды также не сужаются, что физиологически вполне оправдано — возможное увеличение мозгового кровотока в ответ на повышение АД ограничивается механизмами ауторегуляции.
В физиологических условиях адреналин и возбуждение симпатических сердечных нервов вызывают повышение коронарного кровотока. Это наблюдается даже при введении таких доз адреналина, которые не повышают давление в аорте (то есть перфузионное давление коронарных сосудов). В основе данного эффекта лежат два механизма. Во-первых, при повышении ЧСС растет относительная продолжительность диастолы (см. ниже); впрочем, этому частично противодействует снижение коронарного кровотока во время систолы из-за более мощного сокращения сердца и сдавления коронарных сосудов. Если же вдобавок повышается давление в аорте, то коронарный кровоток в диастолу еще больше возрастает. Во-вторых, повышение силы сокращений и потребления сердцем кислорода приводят к выбросу сосудорасширяющих метаболитов (прежде всего аденозина); действие этих метаболитов преодолевает прямое сужающее влияние адреналина на коронарные сосуды.
'''Сердце'''. Адреналин оказывает мощный стимулирующий эффект на сердце. Он действует преимущественно на β1-адренорецепторы клеток рабочего миокарда и проводящей системы, так как эти рецепторы в сердце преобладают (имеются также аα- и β2-адренорецепторы, хотя их содержание в сердце сильно зависит от вида животного).
Таблица 10.2. Реакции на в/в инфузию адреналина и норадреналина у человека"
Проведение в системе волокон Пуркинье зависит от их мембранного потенциала в момент прихода волны возбуждения. Выраженная деполяризация приводит к нарушениям проведения — от замедления до блокады. В этих условиях адреналин часто восстанавливает нормальный мембранный потенциал, а тем самым — и проводимость.
Адреналин укорачивает рефрактерный период АВ-узла (хотя в тех дозах, при которых ЧСС из-за рефлекторного повышения парасимпатического тонуса снижается, адреналин может вызвать и непрямое удлинение этого периода). Кроме того, адреналин уменьшает степень АВ-блокады, обусловленной заболеваниями сердца, приемом некоторых препаратов или повышенным парасимпатическим тонусом. На фоне повышенного парасимпатического тонуса адреналин может вызвать наджелудочковые аритмии. В вызванных адреналином желудочковых аритмиях определенную роль также, видимо, играют парасимпатические влияния, приводящие к замедлению частоты разрядов синусового узла и скорости АВ-проведения. Эго подтверждается тем, что риск подобных аритмий снижается на фоне препаратов, уменьшающих парасимпатические влияния на сердце. Повышение автоматизма сердца под влиянием aдреналина и его аритмогенное действие эффективно подавляются β-адреноблокаторами, например пропранололом. В большинстве структур сердца имеются и а1α1-адренорецепторы; их активация приводит к удлинению рефрактерного периода и повышению силы сокращений.
Описаны нарушения ритма сердца у человека после случайного в/в введения адреналина в дозах, предназначенных для в/в введения. Возникали желудочковые экстрасистолы, за которыми следовала политопная желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков. Известен и адреналиновый отек легких. Под действием адреналина у здоровых лиц снижается амплитуда зубца Т. У животных при введении сравнительно высоких доз наблюдаются и другие изменения зубца Т и сегмента ST: зубецТ после снижения становится двухфазным, а сегмент ST отклоняется в ту или другую сторону от изолинии. Такие же изменения сегмента ST наблюдаются у больных ИБС со спонтанным или вызванным адреналином приступом стенокардии,а поэтому эти изменения приписывают ишемии миокарда. Кроме того, адреналин и другие катехоламины могут вызвать гибель кардиомиоцитов, особенно при в/в введении. Острые токсические эффекты адреналина проявляются контрактурным повреждением миофибрилл и другими патоморфологическими изменениями. В последнее время активно исследуется вопрос о том может ли длительная симпатическая стимуляция сердца (например, при сердечной недостаточности) вызвать апоптоз кардиомиоцитов.
'''ЖКТ, матка и мочевые пути'''. Влияние адреналина на разные гладкомышечные органы зависит от того, какие адренорецепторы в них преобладают (табл. 6.1). Действие его на сосуды имеет важнейшее физиологическое значение; влияния же на ЖКТ далеко не так существенна. Как правило, адреналин вызывает расслабление гладких мышц ЖКТ вследствие активации как аα-, так и β-адренорецепторов. Тонус кишечника и частота его спонтанных сокращений снижаются. Желудок обычно расслабляется, а сфинктер привратника и ил и о цекальный сфинктер — сокращаются, однако эти эффекты зависят от исходного тонуса. Если этот тонус высокий, то адреналин вызывает расслабление, а если низкий — сокращение.
Действие адреналина на матку зависит от вида животного, фазы менструального (эстрального) цикла, беременности и ее стадии, а также дозы. In vitro адреналин вызывает сокращение полосок как беременной, так и небеременной матки человека вследствие активации аα--адренорецепторов. In vivo же действие адреналина сложнее; на последнем месяце беременности и во время роли он вызывает, напротив, снижение тонуса и сократительной активности матки. В связи с этим избирательные β2-адреностимуляторы (например, ритодрин и тербуталин) применяют при угрозе преждевременных родов,хотя их эффективность невелика. Действие этих и других токолитических средств рассматривается ниже.
Адреналин вызывает расслабление детрузора (вследствие активации бета-адренорецепторов) и сокращение пузырного треугольника и сфинктера мочевого пузыри (вследствие активации а-адренорецепторов). Это (а также усиление сокращений гладких мышц предстательной железы) может привести к затрудненному началу мочеиспускания и задержке мочи.
'''ЦНС'''. Молекула адреналина достаточно полярная, поэтому он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и в терапевтических дозах психостимулирующего влияния не оказывает. Беспокойство, тревожность, головная боль и тремор, нередко возникающие при введении адреналина, объясняются скорее его влияниями на сердечно-сосудистую систему, скелетные мышцы и метаболизм; иными словами, они могут возникать вследствие психической реакции на характерные для стресса соматические и вегетативные проявления. Некоторые другие адренергические средства способны проникать через гематоэнцефалический барьер.
'''Метаболизм'''. Адреналин влияет на многие обменные процессы. Он повышает концентрации глюкозы и молочной кислоты в крови (гл. 6). Активация а2-адреноре-цепторов приводит к торможению выработки инсулина, а β2-адренорецепторов — наоборот; при действии адреналина преобладает тормозный компонент. Действуя на P-адренорецепторы аα-клеток островков поджелудочной железы, адреналин стимулирует секрецию глюкагона. Он подавляет также захват глюкозы тканями, по меньшей мере частично — за счет торможения выработки инсулина, но также, возможно, за счет прямого действия на скелетные мышцы. Глюкозурию адреналин вызывает редко. В большинстве тканей и у большинства видов животных адреналин стимулирует глюконеогенез путем активации β-адренорецепторов (гл. 6).
Действуя на бета-адренорецепторы липоцитов, адреналин активирует гормон-чувствительную липазу, что приводит к распаду триглицеридов до глицерина и свободных жирных кислот и повышению уровня последних в крови. Под действием адреналина повышается основной обмен (при использовании обычных терапевтических доз потребление кислорода возрастает на 20—30%). Это обусловлено главным образом усилением распада бурой жировой ткани.
'''Прочие эффекты'''. Под действием адреналина усиливается фильтрация безбелковой жидкости в ткани. В результате снижается ОЦК и повышается относительное содержание эритроцитов и белков в крови. В норме обычные дозы адреналина почти не оказывают такого действия, однако оно наблюдается при шоке, кровопотере, артериальной гипотонии и общей анестезии. Адреналин вызывает быстрое повышение числа нейтрофилов в крови — видимо, вследствие опосредованного β-адренорецепторами уменьшения их краевого стояния. Как у животных, так и у человека адреналин ускоряет свертывание крови и фибринолиз.
Влияние адреналина на экзокринные железы выражено слабо. В большинстве случаев их секреция несколько снижается, частично из-за сужения сосудов и уменьшения кровотока. Адреналин усиливает слезоотделение и вызывает образование небольшого количества вязкой слюны. При системном введении адреналина пилоэрекция и потоотделение почти не возникают, однако при внутрикожном введении адреналина или норадреналина в низкой концентрации они достаточно выражены. Этот эффект устраняется аα-адреноблокаторами.
Раздражение симпатических нервов почти всегда вызывает расширение зрачков, однако адреналин при закапывании в глаза такого эффекта не оказывает. В то же время он обычно вызывает снижение внутриглазного давления — как в норме, так и при открытоугольной глаукоме. Механизм этого не ясен: очевидно, происходит как снижение образования водянистой влаги из-за сужения сосудов, так и улучшение ее оттока (гл. 66).
Сам по себе адреналин не вызывает возбуждения скелетных мыши, однако облегчает проведение в нервно-мышечных синапсах, особенно при длительном и частом раздражении двигательных нервов. Стимуляция аα-адренорецепторов (очевидно — аα-адренорецепторов) окончаний двигательных соматических нервов повышает количество высвобождающегося [[ацетилхолин]]а, по-видимому, вследствие усиления входа Са2" в эти окончания; интересно, что в окончаниях вегетативных нервов активация а2-адренорецепторов приводит, напротив, к снижению высвобождения [[медиатор]]а. Это может частично объяснить кратковременное повышение мышечной силы при введении адреналина в артерии конечностей у больных миастенией. Кроме того, адреналин оказывает прямое действие на белые (быстрые) мышечные волокна, удлиняя в них активное состояние и тем самым повышая максимальное напряжение. Более важный с физиологической и клинической точки зрения эффект — это способность адреналина и избирательных β2-адреностимуляторов усиливать естественный тремор. Эта способность, по крайней мере отчасти, обусловлена опосредованным β-адренорецепторами повышением разрядов от мышечных веретен.
Адреналин снижает концентрацию в крови К+ — главным образом путем опосредованного β2-адренорецепторами захвата К+ тканями, и особенно скелетными мышцами. Это сопровождается снижением почечной экскреции К+. Такая особенность β2-адренорецепторов используется при лечении семейного гиперкалиемического периодического паралича — заболевания, характеризующегося приступами вялого паралича, гиперкалиемией и деполяризацией скелетных мышц. Избирательный β2-адреностимулятор сальбутамол, по-видимому, частично восстанавливает у таких больных способность мышц захватывать и удерживать К+.
Большие дозы или повторные введения адреналина и других адренергических средств вызывают у животных повреждение артерий и миокарда. Это повреждение бывает настолько выраженным, что в сердце возникают некротические очаги, неотличимые от инфарктных. Механизм этого действия не ясен, однако оно достаточно эффективно предотвращается аα- и [[Бета-адреноблокаторы|бета-адреноблокатор]]ами и антагонистами кальция. Сходные поражения возникают у больных феохромоцитомой или после длительного введения норадреналина.
'''Фармакокинетика'''. Как уже говорилось, адреналин при приеме внутрь неэффективен, так как быстро окисляется и конъюгируется в слизистой ЖКТ и в печени. Всасывание его при п/к введении происходит медленно из-за местного спазма сосудов, а при артериальной гипотонии (например, при шоке) может еще больше замедляться. При в/м введении адреналин всасывается быстрее. В экстренных случаях иногда приходится вводить адреналин в/в. При ингаляции распыленных растворов адреналина, даже достаточно концентрированных (1%), он действует преимущественно на дыхательные пути, хотя описаны и системные реакции (например, нарушения ритма сердца) — особенно при высокой общей дозе.