4702
правки
Изменения
Нет описания правки
{{Шаблон:КлинПодход}}
== ЛЕКАРСТВАЛекарства, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С ДНК НЕПОСРЕДСТВЕННО взаимодействующие с днк непосредственно ==
Таблица 7.2 [[Противоопухолевые препараты (средства)|Противоопухолевые препараты]]
=== Антрациклины ===
Доксорубицин и даунорубицин широко используют в [[Химиотерапия|химиотерапии ]] злокачественных опухолей: препараты занимают второе место после алкилирующих соединений. Доксорубицин эффективен при следующих опухолях:
*неходжкинская лимфома;
'''ФАРМАКОКИНЕТИКА'''. Митомицин С вводят в/в, т.к. оральная абсорбция изменчива и непредсказуема. Нарушение функции печени или почек не влияет на фармакокинетику.
== АНТИМЕТАБОЛИТЫ Антиметаболиты ==
Аметоптерин, аналог фолиевой кислоты, применяют с 1948 г., когда было впервые показано, что антагонисты фолатов могут индуцировать полную (хотя и преходящую) ремиссию острого лейкоза у детей. Сидни Фарбер из детской клиники Бостона обнаружил мегалобластные изменения в костном мозге детей с лейкозом и предположил, что усиленное истощение запасов фолатов способно остановить пролиферацию лейкозных клеток. Это пример рационального выбора мишени при противоопухолевой терапии в отличие от эмпирического (однако неоценимого) подхода, свойственного применению алкилирующих препаратов.
Обычная доза препарата равна 400-800 мг/сут. Оральная абсорбция составляет 98%. После введения 400 мг пик концентрации в плазме достигает 2,3 мкг/мл, а стационарный уровень — 0,72 мкг/мл, превышая необходимый цитотоксический уровень в плазме. Т1/2 равен 12-18 час. С фекалиями элиминируется 70% введенной дозы, 20% в неизмененном виде. С мочой экскретируется 13%, 5% — в неизмененном виде. Метаболит N-десметилпиперазин столь же активен, как и родительское вещество, его T1/2 составляет 40 час. Метаболизм осуществляется посредством CYP3A4. Это делает возможным взаимодействие с другими субстратами для CYP3A4, такими как эритромицины, азолы против грибов, циклоспорин и антиконвульсанты, например фенитоин. '''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ''': повышение уровня билирубина/трансаминаз печени (1,5%), сыпь и утомляемость (примерно по 35% каждая).
== Радиофармацевтические препараты ==
Облучение стали использовать для лечения злокачественных опухолей в начале XX в., при этом использовали преимущественно наружное облучение. Облучение можно также осуществить с помощью растворимых химических изотопов. Более широко использовать радиоизотопы стали после появления моноклональных антител, применение которых легло в основу метода направленного молекулярного воздействия на специфические клетки.
Фосфористый натрий 32Р в течение десятилетий применяли без особого успеха для лечения злокачественных выпотов. Однако 32Р все еще используют в лечении истинной полицитемии, хотя побочные эффекты, особенно вероятность возникновения лейкоза, ограничивают его применение. 32Р является источником P-излучения (образует ионизирующие электроны) с периодом полураспада 14,3 сут. Он проникает в кости в виде неорганического Р и генерирует местное излучение. Однократная доза составляет 4 мКи, ее можно повторять с интервалами 3-4 мес (всего до 16 мКи) на протяжении жизни пациента. Побочные эффекты 32Р — миелосупрессия (иногда она желательна) и лейкозогенный потенциал.
Стронция хлорид (89Sr) используют для лечения болезненных метастазов в костях при раке простаты и молочной железы. В костях стронций замещает кальций. 89Sr является β-излучателем с периодом полураспада 50 сут. Период полураспада в пораженных метастазами костях больше (> 50 сут), чем в нормальной костной ткани (14 сут), и поступление в кости с метастазами в 10 раз выше, чем в здоровую костную ткань. Реакция начинается через 7-12 сут, достигает пика через 6 нед и продолжается 3-12 мес. Клиренс происходит в кости. При костных метастазах 80-90% дозы остается в костях в течение 100 дней, оставшаяся часть удаляется через почки. У 80% здоровых пациентов стронций выводят почки (65%) и печень (33%). Обычная доза составляет 40 мКи/кг. Основной побочный эффект — супрессия костного мозга; интервал между введениями должен быть 3 мес или более.
Иод (131I) применяют для лечения рака щитовидной железы. Ткань щитовидной железы авидно связывает неорганический йод, который включается в тиреоидный гормон. В случае хорошо дифференцированного рака щитовидной железы при наличии неблагоприятных прогностических факторов после хирургического вмешательства проводят аблативную терапию с помощью 131I. Последний представляет собой у-излучатель низкой энергии с периодом полураспада 8 сут. Йодид натрия быстро выводится из крови (Т1/2, равен 40 мин, 9 час и 60 час). После лечения 131I пациенту необходима пожизненная заместительная терапия гормоном щитовидной железы вследствие радиационного поражения нормальной тиреоидной ткани.
131I входит в состав препарата моноклональных антител под названием тозитумомаб. 131I-тозитумомаб — это мышиные моноклональные антитела к поверхностному маркеру лимфоидных клеток CD20 (В1), который экспрессируют многие трансформированные лимфоциты при болезни Ходжкина и неходжкинской лимфоме. 131I-тозитумомаб вызывает полную или частичную регрессию рефрактерных опухолей у 60-90% пациентов, опухоли которых экспрессируют CD20. При дозе 2,5 мг/кг препарат поглощается в количестве 0,01% на 1 г опухоли у С020-положительных пациентов и 0,002% у СВ20-негативных пациентов. Т1/2 131I-тозитумомаба составляет 36-48 час. В опухоль доставляется доза облучения порядка 10-92 Гр (280-800 мКи), она выше, чем получаемая легкими (6,5-30 Гр), костным мозгом (1-6,4 Гр) и всем телом (1-5,7 Гр). Супрессия
костного мозга — основной побочный эффект, однако наблюдают также кратковременный пневмонит, т.к. легкие получают наибольшую дозу облучения по сравнению со всеми другими тканями. Побочные реакции на мышиный белок: лихорадка, сывороточная болезнь, анафилаксия и образование нейтрализующих тозитумомаб человеческих анти-мышиных антител.
'''Специфическое взаимодействие цитотоксических препаратов'''
*Прокарбазин ингибирует моноаминоксидазу
*Аллопуринол ингибирует метаболизм 6-меркаптопурина
*Барбитураты и циметидин усиливают активацию циклофосфамида
*Цисплатин и доксорубицин при введении до применения паклитаксела повышают его токсичность
*Аспарагиназа ингибирует метаболизм алкалоидов барвинка
'''Общие принципы химиотерапии злокачественных опухолей'''
*Прежде чем возобновлять химиотерапию, необходимо дождаться полного исчезновения миелосупрессии, хотя этот принцип может быть неприменим в случаях агрессивных лейкозов и лимфом
*Следует избегать одновременного применения препаратов, ингибирующих тромбоциты
*Необходимо избегать лекарственных взаимодействий, затрагивающих метаболизм цитохрома Р-450
*Некоторые препараты требуют коррекции доз, если у пациента нарушены функции печени и почек
*Отсутствуют данные о благоприятном эффекте гемопоэтических цитокинов, вводимых с целью ослабления миелосупрессии, однако их использование заметно удорожает лечение
=== Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста ===
Цитотоксическая химиотерапия на протяжении многих лет оставалась главным направлением в лечении злокачественных опухолей, но ее эффективность в отношении большинства солидных опухолей ограничена и часто сопровождается весьма серьезными побочными эффектами. Это особенно очевидно в случае лечения рака легких — ведущей причины летальных исходов от опухолевых заболеваний во всем мире. Немелкоклеточный рак легкого (НМКРА) составляет 75% всех злокачественных опухолей легких, и применение солей платины оказывает лишь незначительное влияние на выживаемость, а рекомендуемое лечебное средство второй линии, доцетаксел, также ограниченно эффективен. Отсутствие специфичности существующих химиотерапевтических агентов к злокачественным клеткам стимулировало разработку новых средств, более дифференцированно действующих на опухолевые и нормальные клетки, что повышает их эффективность и дает меньше побочных эффектов. Одним из новых классов лекарств являются вещества, ингибирующие активность мембранных рецепторов, тирозинкиназ (рис. 7.19), в частности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Этот рецептор является одним из членов семейства рецепторов ERBB, состоящего из четырех близко-родственных членов: EGFR (ERBB1), HER2 (ERBB2), HER3 (ERBB3) и HER4 (ERBB4). Эти рецепторы состоят из внеклеточного лиганд-связывающего домена, трансмембранного домена и внутриклеточного тирозинкиназного домена (см. рис. 7.19). Связывание эпидермального фактора роста с EGFR вызывает димеризацию рецептора, активирующую тирозинкиназную активность внутриклеточного домена, а это в свою очередь ведет к аутофосфо-рилированию рецептора, которое инициирует каскад сигналов, индуцирующих клеточную пролиферацию. EGFR экспрессирует ряд солидных опухолей (примерно 80% НМКРА), данный сигнальный путь участвует в росте и прогрессировании опухолей. Разработано несколько лекарственных препаратов, избирательно действующих на EGFR, включая цетуксимаб — моноклональные антитела, направленные против внеклеточного домена, и гефитиниб — активное при пероральном приеме низкомолекулярное лекарство, которое ингибирует внутриклеточный тирозинкиназный домен рецептора. В настоящее время гефитиниб показан как средство монотерапии при запущенном НМКРЛ, когда препараты платины и доксетаксел неэффективны. Наиболее частые побочные эффекты гефитиниба: тошнота, рвота, диарея, акне и сухость кожи.
Цетуксимаб представляет собой рекомбинантные химерные (человек/мышь) моноклональные антитела, которые специфически связываются с EGFR и блокируют последующее фосфорилирование и активацию ассоциированных с рецептором киназ; клеточный рост ингибируется. T1/2 в сыворотке после инфузии равен 97 час, препарат вызывает инфузионную реакцию, лихорадку и кожные нарушения.
Трастузумаб — это рекомбинантные, полученные с помощью ДНК-технологий гуманизированные моноклональные антитела к ERB2, которые оказывают и цитостатическое, и цитотоксическое действие. Инфузию препарата используют при лечении рака молочной железы.
БОРТЕЗОЛЛИБ. Бортезомиб — обратимый ингибитор протеасом 26S (бочкообразных полипротеиновых частиц, присутствующих в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток). Протеасомы принимают участие в разрушении белков, предназначенных для деградации после конъюгации с убиквитином, а также участвуют в катализе белков, имеющих отношение к клеточному циклу, включая потенциально вредные или аномальные белки. Такие аномальные или развернутые белки часто сверх-экспрессированы при множественной миеломе.
Бортезомиб является модифицированным дипептидиловым аналогом борониевой кислоты, который распознает активные участки протеасом, обладающие следующими типами каталитической активности: подобной химотрипсину, подобной трипсину и подобной каспазам. Группа борониевой кислоты образует комплекс с треонингидроксильной группой в активном участке, подобном химотрипсину, действуя как обратимый ингибитор этой активности протеасомы, тем самым ингибируя протеолиз (рис. 7.20). Бортезомиб используют для лечения множественной миеломы, но лишь после неуспешной терапии другими двумя видами терапии.
=== Моноклональные антитела анти-СD20 ===
Антиген CD20 присутствует на поверхности нормальных и злокачественных В-клеток; моноклональные антитела к этому антигену используют для лечения В-клеточной неходжкинской лимфо-мы. Примерами веществ этого класса являются ритуксимаб и тозитумомаб, а недавно были получены 131I-тозитумомаб и 90Y-ибритумомаб тиуксетан, доставляющие радионуклиды в злокачественные клетки.
=== Антагонисты рецептора GnRH ===
Абареликс является новым декапептидным антагонистом рецептора гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH), используемым для лечения рака простаты. Аблацию андрогенов уже давно используют в терапии рака простаты, и абареликс обладает тем преимуществом, что снижает уровень тестостерона, не вызывая его резкого выброса, что свойственно другим препаратам, например агонистам LHRH. Абареликс показан для паллиативного лечения запущенного симптоматического рака простаты, когда LHRH-терапия не показана или пациент отказывается от хирургической кастрации.
Рис. 7.19 Цетуксимаб, препарат моноклональных антител, ингибирует связывание EGF с его рецептором. Гефитиниб ингибирует активность активированного рецептора ECF, блокируя его способность к димеризации и тирозинкиназную функцию. EGF — эпидермальный фактор роста.
Рис. 7.20 Бортезомиб ингибирует активность протеасомы 26S в злокачественной клетке. Этот белок обладает ферментативными свойствами и способен активировать NFkB. NFkB — это фактор транскрипции, который может индуцировать синтез цитокинов (некоторые из них стимулируют синтез предшественника NFkB) и антиапоптотических факторов, способствующих неограниченному росту клеток злокачественной опухоли.
== Литература ==
*Abraham J, Gulley JL, Allegra CJ. Bethesda handbook of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005 [General information about different types of cancers].
*Adjei AA, Hidalgo M. Intracellular signal transduction pathway proteins as targets for cancer therapy. J Clin Oncol 2005; 23: 5386-5403.
*Caponigro F, Basile M, de Rosa V, Normanno N. New drugs in cancer therapy. Anti-Cancer Drugs 2005; 16: 211-221.
*Chabner BA, Longo DL. Cancer Chemotherapy and Biotherapy, 3rd edn. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2001 [This is the most comprehensive and current textbook on cancer pharmacology].
*Figg WD, McLeod HL. Handbook of anticancer pharmacokinetics and pharmacodynamics. Totowa, N.J.: Human Press, 2004.
*Flescher E. Jasmonates — a new family of anti-cancer agents. Anti-Cancer Drugs 2005; 16: 911-916.
*Isoldi MC, Visconti Ma, de Lauro Castrucci AM. Anti-cancer drugs: molecular mechanisms of action. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2005; 5: 685-695. [A review of the mechanisms of action of anti-cancer drugs].
*Jackman DM, Johnson BE. Small-cell lung cancer. Lancet 2005; 21: 1385-1396.
*Lage A, Perez R, Fernandez LE. Therapeutic cancer vaccines: at midway between immunology and pharmacology. Curr Cancer Drug Targets 2005; 5: 611-627.
*Lee W, Lockhart AC, Kim RB, Rothenberg ML. Cancer pharma-cogenomics: powerful tools in cancer chemotherapy and drug development. Oncologist 2005; 10: 104-111.
*Perry MD. The Chemotherapy Source Book, 3rd edn. Baltimore: Lipppincott Williams and Wilkins; 2001 [Very good review of cancer pharmacology with guides to the treatment of various malignant diseases].
*Price JT, Thompson EW. Mechanisms of tumour invasion and metastasis: emerging targets for therapy. Expt Opin on Therap Targets 2002; 6: 217-233.
*Rau KM, Kang HY, Cha TL, Miller SA, Hung MC. The mechanisms and managements of hormone-therapy resistance in breast and prostate cancers. Endocr Relat Cancer 2005; 12: 511-532.
*Scripture CD, Sparreboom A, Figg WD. Modulation of cytochrome P450 activity: implications for cancer therapy. Lancet Oncol 2005; 6: 780-789.
*Yao YL, Yang WM. Nuclear proteins: promising targets for cancer drugs. Curr Cancer Drug Targets 2005; 5: 595-610.