4702
правки
Изменения
→Действие на иммунную систему
Большинство опухолевых клеток обладают слабой иммуногенностью, а развитие злокачественного новообразования может быть следствием нарушения противоопухолевого иммунитета. Различные цитокины усиливают иммунный ответ на опухолевые клетки. На этом основана разработка новых методов генотерапии злокачественных новообразований (Agha-Mohammadi and Lotze, 2000).
'''Эктопический синтез цитокинов'''. Показано, что некоторые цицитокины подавляют рост опухоли, если они синтезируются в опухолевых или соседних с ними клетках (Tepper and Mule, 1994). Модифицированные опухолевые клетки, синтезирующие определенные цитокины, реже образуют опухоли после введения сингенным животным, тогда как их пролиферация in vitro не нарушена. Таким образом, действие цитокинов опосредовано какими-то системами организма. Некоторые иммуностимуляторы не влияют на скорость роста имеющейся опухоли, но препятствуют развитию опухоли при введении немодифицированных опухолевых клеток в дальнейшем. Очевидно, что модифицированные опухолевые клетки вызывают различные реакции иммунной системы организма в зависимости от синтезируемого иммуномодулятора. Например, секреция ИЛ-4 опухолевыми клетками приводит к мощной местной воспалительной реакции без какого-либо влияния на отдаленные метастазы или на опухолевые клетки, введенные позже. ГМ-КСФ почти на влияет на пролиферацию клеток, но вызывает выраженный противоопухолевый иммунный ответ (Dranoff et al., 1993). Наиболее эффективно введение в опухолевые клетки генов нескольких цитокинов. Подтверждена стимуляция противоопухолевого иммунитета различными комбинациями интерлейкинов, интерферона у и ГМ-КСФ. Как уже сказано, для введения генов цитокинов наиболее перспективно использование способных к репродукции вирусных векторов, так как это дает комбинированный лечебный эффект. '''Усиление иммунного ответа'''. Существуют и другие подходы, направленные на усиление противоопухолевого иммунитета. Один из них заключается в экспрессии на мембране опухолевой клетки высокоиммуногенных молекул, например чужеродных антигенов HLA. Можно также модифицировать опухолевые клетки так, чтобы лучше распознавались собственные слабые антигены опухолевых клеток. Хорошо известно, что в активации Т-лимфоцитов помимо антигенраспознающих рецепторов участвуют и другие молекулы (гл. 53). К ним относятся, например, молекулы CD80 и CD86. В норме CD80, расположенные только на поверхности антигенпредставляющих клеток и некоторых других клеток иммунной системы, взаимодействуют с рецепторами CD28 и CD 152 (CTLA-4) Т-лимфоцитов одновременно с активацией антигенраспознающих рецепторов. Затем происходит активация и пролиферация Т-лимфоцитов, выделяются цитокины — развивается противоопухолевый иммунный ответ. Если во время связывания антигенраспознающих рецепторов с антигеном дополнительное взаимодействие отсутствует, то Т-лимфоциты не активируются и, более того, происходит угнетение противоопухолевого иммунитета. В этом случае опухолевые антигены вместо иммунного ответа вызывают толерантность. Именно это наблюдается у большинства больных — злокачественные новообразования не встречают заметного противодействия иммунной системы. Если заставить опухолевые клетки синтезировать указанные выше дополнительные молекулы, то Т-лимфоциты будут успешно активироваться. Это было подтверждено в эксперименте, где модифицированные опухолевые клетки, синтезировавшие молекулы CD80 и CD86, вызывали иммунный ответ на исходные опухолевые клетки. == ДНК-вакцины == С помощью антигенов, кодируемых трансгенами, можно провести вакцинацию против инфекционных и неинфекционных заболеваний (Gurunathan et al., 2000; Kowalczyk and Ertl, 1999). В клетки кожи или мышц легко ввести бактериальную плазмиду с геном, кодирующим нужный антиген. Синтезированный антиген вызывает гуморальный и клеточный иммунный ответ. Преимуществом ДНК-вакцин перед обыкновенными белковыми вакцинами является стимуляция Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов. Кроме того, производство ДНК-вакцин относительно дешево и при их применении нет риска побочного действия, как после введения ослабленных возбудителей. Показано, что наличие в неметилированной плазмиде последовательности пурин—пурин—цитозин—гуанин—пиримидин—пиримидин стимулирует пролиферацию лимфоцитов и выброс цитокинов, что способствует развитию иммунного ответа (Roman et al., 1997; Sato et al., 1996). Основной недостаток ДНК-вакцин — относительно слабый гуморальный иммунный ответ, а также теоретически возможные инсерционный мутагенез и аутоиммунный ответ. Сейчас проходят доклинические и клинические испытания ДНК-вакцин, предназначенных для лечения различных инфекционных и паразитарных заболеваний, злокачественных новообразований и аллергии. Недавно показана принципиальная возможность и безопасность использования ДНК-вакцины против ВИЧ-инфекции (Boyer et al., 2000).