4702
правки
Изменения
Новая страница: «{{Клинфарм1}} == Ганглиоблокаторы == Эти препараты вызывают блокаду проведения в вегетатив…»
{{Клинфарм1}}
== Ганглиоблокаторы ==
Эти препараты вызывают блокаду проведения в вегетативных ганглиях без предшествующей фазы возбуждения. К этой группе принадлежат вещества самой разной химической структуры; некоторые примеры приведены на рис. 9.6.
=== Историческая справка. Структурно-функциональная зависимость ===
Несмотря на то что «антиникотиновое» действие тетраэтиламмония на вегетативные ганглии было впервые описано Маршаллом в 1913 г. (Marshall, 1913), этому соединению долго не уделяли особого внимания. Лишь в 1946 г. Эйксон и My (Ache-son and Мое, 1946) опубликовали работу с подробным анализом действия тетраэтиламмония на сердечно-сосудистую систему и вегетативные ганглии. Бисчетвертичные аммониевые основания были независимо разработаны и изучены Барлоу и Ингом(Barlow and Ing, 1948) и Пейтоном и Зеймисом (Paton and Zai-mis, 1952). Типичный представитель этих соединений — гексаметоний — состоит из двух четвертичных атомов азота, связанных палиметиленовой цепью из 6 атомов углерода (рис. 9.6). Влияние его на скелетные мышцы и М-холинорецепторы незначительно.
Ганглиоблокирующим действием обладают также триэтилсульфониевые соединения, например триметафана камсилат (рис. 9.6). В середине 1950-х гг. в качестве гипотензивного средства был внедрен вторичный амин мекамиламин.
=== Фармакологические свойства ===
Почти все эффекты ганглиоблокаторов можно предсказать, исходя из направленности (табл. 6.1) и выраженности (табл. 9.4) влияний вегетативных нервов на внутренние органы. Так, блокада симпатических ганглиев приводит к устранению сосудосуживающего симпатического тонуса и, как следствие, к расширению сосудов, снижению АД, а в некоторых случаях — к улучшению кровоснабжения определенных органов.
При системном действии ганглиоблокаторы могут вызвать атонию мочевого пузыря и кишечника, паралич аккомодации, сухость во рту, снижение потоотделения и (вследствие подавления гемодинамических рефлексов) ортостатическую гипотонию. Эти побочные эффекты резко ограничивают клиническое применение ганглиоблокаторов.
'''Сердечно-сосудистая система'''. Гипотензивное действие ганглиоблокаторов зависит прежде всего от сосудосуживающего симпатического тонуса. Так, у лиц с нормальным АД в положении лежа ганглиоблокаторы почти не оказывают гипотензивного эффекта, но в положении сидя или стоя этот эффект резко выражен. Основной побочный эффект ганглиоблокаторов у больных, не прикованных к постели, — это ортостатическая гипотония. Она в некоторой степени облегчается при физической нагрузке и полностью устраняется при переходе на постельный режим.
Изменения ЧСС под действием ганглиоблокаторов в значительной степени зависят от тонуса блуждающих нервов. У человека ортостатическая гипотония сопровождается умеренной тахикардией, что говорит о неполной ганглионарной блокаде. Если исходная ЧСС была высока, то ганглиоблокаторы могут вызвать ее снижение.
У больных с нормальной функцией сердца ганглиоблокаторы часто вызывают снижение сердечного выброса. Причиной служит уменьшение венозного возврата из-за расширения вен и периферического скапливания крови. Напротив, при сердечной недостаточности сердечный выброс под действием ганглиоблокаторов часто повышается вследствие снижения ОПСС. У больных с артериальной гипертонией сердечный выброс, ударный объем и работа левого желудочка снижаются.
Хотя ОПСС под влиянием ганглиоблокаторов падает, сопротивление сосудов разных органов (и, соответственно, кровоснабжение этих органов) изменяется по-разному. Мозговой кровоток почти не снижается, пока АД не станет ниже 50—60 мм рт. ст. Кровоснабжение скелетных мышц также не меняется, а почечный кровоток и кровоток в органах ЖКТ падают.
=== Фармакокинетика ===
Всасывание четвертичных аммониевых и сульфониевых оснований из ЖКТ неполное и непредсказуемое — как из-за низкой проницаемости мембран для этих соединений, так и из-за того, что они подавляют перистальтику кишечника и эвакуацию желудочного содержимого. Мекамиламин всасывается лучше, но может вызвать атонию кишечника вплоть до паралитической кишечной непроходимости.
После попадания в кровь четвертичные аммониевые и сульфониевые основания пребывают в основном во внеклеточном пространстве и удаляются преимущественно в неизмененном виде почками. Мекамиламин накапливается в печени и почках и также выводится в неизмененном виде, но медленно.
=== Побочные эффекты ===
К умеренным побочным эффектам ганглиоблокаторов относятся нарушения зрения, сухость во рту, гиперемия конъюнктив, затрудненное начало мочеиспускания, снижение потенции, зябкость, легкий запор (иногда понос),неприятные ощущения в животе, снижение аппетита, изжога, тошнота, отрыжка и горький вкус во рту, а также первые признаки предобморочных состояний, обусловленные ортостатической гипотонией. Более тяжелые побочные эффекты — выраженная ортостатическая гипотония с обмороками, паралитическая кишечная непроходимость, задержка мочи, паралич аккомодации.
Таблица 9.4. '''Тонус вегетативных нервов и эффекты ганглиоблокаторов'''
<table border="1">
<tr><td>
<p>Орган</p></td><td>
<p>Преобладающий тонус</p></td><td>
<p>Эффекты ганглиоблокаторов</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Аргериолы</p></td><td>
<p>Симпатический</p></td><td>
<p>Расширение, снижение ОПСС, снижение АД</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Вены</p></td><td>
<p>Симпатический</p></td><td>
<p>Расширение, периферическое скапливание крови, снижение венозного возврата, снижение сердечного выброса</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Сердце</p></td><td>
<p>Парасимпатический</p></td><td>
<p>Тахикардия</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Сфинктер зрачка</p></td><td>
<p>Парасимпатический</p></td><td>
<p>Расширение зрачка</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Ресничная мышца</p></td><td>
<p>Парасимпатический</p></td><td>
<p>Паралич аккомодации (фокусирование на отдаленных предметах)</p></td></tr>
<tr><td>
<p>ЖКТ</p></td><td>
<p>Парасимпатический</p></td><td>
<p>Снижение тонуса и перистальтики, запор, снижение секреции желудка и поджелудочной железы</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Мочевой пузырь</p></td><td>
<p>Парасимпатический</p></td><td>
<p>Задержка мочи</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Слюнные железы</p></td><td>
<p>Парасимпатический</p></td><td>
<p>Сухость во рту</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Потовые железы</p></td><td>
<p>Симпатический холинергический</p></td><td>
<p>Ангидроз</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Половые органы</p></td><td>
<p>Симпатический</p></td><td>
<p>Снижение половых рефлексов</p></td></tr>
</table>
=== Применение ===
Из всех когда-либо применяемых ганглиоблокаторов в США сейчас используют только мекамиламин и триметафана камсилат.
В качестве гипотензивных средств для постоянного применения ганглиоблокаторы уступили место более эффективным и безопасным препаратам (гл. 33). При гипертоническом кризе также, как правило, применяют другие препараты (Murphy, 1995; см. также гл. 33), хотя иногда — например как первое средство для быстрого снижения АД при расслаивании аорты, особенно при противопоказаниях к p-адреноблокаторам, — вводят ганглиоблокаторы (Varon and Marik, 2000). Преимущества ганглиоблокаторов в подобных случаях обусловлены тем, что они снижают не только АД, но также (вследствие устранения симпатического тонуса) скорость его нарастания в области расслаивания. При расслаивании аорты вводят триметафана камсилат путем в/в инфузии со скоростью 0,5—3 мг/мин с постоянным контролем АД. Если не появляются признаки ишемии почек, сердца и головного мозга, то скорость инфузии повышают вплоть до нормализации АД. Признак прекращения расслаивания — исчезновение боли. Недостатком триметафана камсилата служит развитие к нему привыкания в течение 48 ч; это привыкание частично обусловлено задержкой жидкости.
Ганглиоблокаторы применяют также для управляемой артериальной гипотонии в хирургии: снижение АД позволяет уменьшить кровопотерю и облегчить манипуляции на кровеносных сосудах (Fukusaki et al., 1999). При этом используют инфузию триметафана камсилата вместо нитропруссида натрия или одновременно с ним: во-первых, некоторые больные не реагируют на нитропруссид натрия, во-вторых, триметафана камсилат блокирует вызванное нитропруссидом натрия повышение симпатического тонуса, и, в-третьих, такое сочетание позволяет снизить дозу нитропруссида натрия (Fahmy, 1985).
Наконец, триметафана камсилат применяют при вегетативной гиперрефлексии. Это состояние обычно наблюдается у больных с высоким перерывом спинного мозга. При этом управление спинальными симпатическими рефлексами со стороны высших центров отсутствует, и периодически возникает резкое рефлекторное повышение симпатического тонуса.
== Литература ==
*Acheson, G.H., and Мое, G.K. The action of tetraethylammonium ion on the mammalian circulation. J. Pharmacol. Exp. Then, 1946, 87: 220-236.
*Adams, P.R., Brown, D.A., and Constanti, A. Pharmacological inhibition of the M-current. J. Physiol., 1982, 332:223—262.
*Drenck, N.E., Lfeda, N., Olsen, N.V., Engbaek, J., Jensen, E., Skov-gaard, L.T., and Viby-Mogensen, J. Manual evaluation of residual curari-
*Katz, B., and Thesleff, S. A study of the 'desensitization’ produce! ! by acetylcholine at the motor end-plate. J. Physiol. (Lond.), 1957,13J-63-80.
*Langley, J.N., and Dickinson, W.L. On the local paralysis of peripheral j ganglia, and on the connexion of different classes of nerve fibers with them. Proc. R. Soc. Lond. [Biol.], 1889, 46:423—431.
*Marshall, C.R. Studies on the pharmaceutical action of tetra-alkyl-ammonium compounds. Trans. R. Soc. Edinb., 1913,1:17-40.
*Primo-Parmo, S.L., Bartels, C.F., Wiersema, B., van deer Spek, A.F., Innis, J.W., and La Du, B.N. Characterization of 12 silent alleles of the human butyrylcholinesterase (BCHE) gene. Am. J. Hum. Genet., 1996, 58:52-64.
*Sine, S.M., and Claudio, T. y- and 8-subunits regulate the affinity and cooperativity of ligand binding to the acetylcholine receptor. J. Biol. Chem. 1991,266:19369-19377.
== Ганглиоблокаторы ==
Эти препараты вызывают блокаду проведения в вегетативных ганглиях без предшествующей фазы возбуждения. К этой группе принадлежат вещества самой разной химической структуры; некоторые примеры приведены на рис. 9.6.
=== Историческая справка. Структурно-функциональная зависимость ===
Несмотря на то что «антиникотиновое» действие тетраэтиламмония на вегетативные ганглии было впервые описано Маршаллом в 1913 г. (Marshall, 1913), этому соединению долго не уделяли особого внимания. Лишь в 1946 г. Эйксон и My (Ache-son and Мое, 1946) опубликовали работу с подробным анализом действия тетраэтиламмония на сердечно-сосудистую систему и вегетативные ганглии. Бисчетвертичные аммониевые основания были независимо разработаны и изучены Барлоу и Ингом(Barlow and Ing, 1948) и Пейтоном и Зеймисом (Paton and Zai-mis, 1952). Типичный представитель этих соединений — гексаметоний — состоит из двух четвертичных атомов азота, связанных палиметиленовой цепью из 6 атомов углерода (рис. 9.6). Влияние его на скелетные мышцы и М-холинорецепторы незначительно.
Ганглиоблокирующим действием обладают также триэтилсульфониевые соединения, например триметафана камсилат (рис. 9.6). В середине 1950-х гг. в качестве гипотензивного средства был внедрен вторичный амин мекамиламин.
=== Фармакологические свойства ===
Почти все эффекты ганглиоблокаторов можно предсказать, исходя из направленности (табл. 6.1) и выраженности (табл. 9.4) влияний вегетативных нервов на внутренние органы. Так, блокада симпатических ганглиев приводит к устранению сосудосуживающего симпатического тонуса и, как следствие, к расширению сосудов, снижению АД, а в некоторых случаях — к улучшению кровоснабжения определенных органов.
При системном действии ганглиоблокаторы могут вызвать атонию мочевого пузыря и кишечника, паралич аккомодации, сухость во рту, снижение потоотделения и (вследствие подавления гемодинамических рефлексов) ортостатическую гипотонию. Эти побочные эффекты резко ограничивают клиническое применение ганглиоблокаторов.
'''Сердечно-сосудистая система'''. Гипотензивное действие ганглиоблокаторов зависит прежде всего от сосудосуживающего симпатического тонуса. Так, у лиц с нормальным АД в положении лежа ганглиоблокаторы почти не оказывают гипотензивного эффекта, но в положении сидя или стоя этот эффект резко выражен. Основной побочный эффект ганглиоблокаторов у больных, не прикованных к постели, — это ортостатическая гипотония. Она в некоторой степени облегчается при физической нагрузке и полностью устраняется при переходе на постельный режим.
Изменения ЧСС под действием ганглиоблокаторов в значительной степени зависят от тонуса блуждающих нервов. У человека ортостатическая гипотония сопровождается умеренной тахикардией, что говорит о неполной ганглионарной блокаде. Если исходная ЧСС была высока, то ганглиоблокаторы могут вызвать ее снижение.
У больных с нормальной функцией сердца ганглиоблокаторы часто вызывают снижение сердечного выброса. Причиной служит уменьшение венозного возврата из-за расширения вен и периферического скапливания крови. Напротив, при сердечной недостаточности сердечный выброс под действием ганглиоблокаторов часто повышается вследствие снижения ОПСС. У больных с артериальной гипертонией сердечный выброс, ударный объем и работа левого желудочка снижаются.
Хотя ОПСС под влиянием ганглиоблокаторов падает, сопротивление сосудов разных органов (и, соответственно, кровоснабжение этих органов) изменяется по-разному. Мозговой кровоток почти не снижается, пока АД не станет ниже 50—60 мм рт. ст. Кровоснабжение скелетных мышц также не меняется, а почечный кровоток и кровоток в органах ЖКТ падают.
=== Фармакокинетика ===
Всасывание четвертичных аммониевых и сульфониевых оснований из ЖКТ неполное и непредсказуемое — как из-за низкой проницаемости мембран для этих соединений, так и из-за того, что они подавляют перистальтику кишечника и эвакуацию желудочного содержимого. Мекамиламин всасывается лучше, но может вызвать атонию кишечника вплоть до паралитической кишечной непроходимости.
После попадания в кровь четвертичные аммониевые и сульфониевые основания пребывают в основном во внеклеточном пространстве и удаляются преимущественно в неизмененном виде почками. Мекамиламин накапливается в печени и почках и также выводится в неизмененном виде, но медленно.
=== Побочные эффекты ===
К умеренным побочным эффектам ганглиоблокаторов относятся нарушения зрения, сухость во рту, гиперемия конъюнктив, затрудненное начало мочеиспускания, снижение потенции, зябкость, легкий запор (иногда понос),неприятные ощущения в животе, снижение аппетита, изжога, тошнота, отрыжка и горький вкус во рту, а также первые признаки предобморочных состояний, обусловленные ортостатической гипотонией. Более тяжелые побочные эффекты — выраженная ортостатическая гипотония с обмороками, паралитическая кишечная непроходимость, задержка мочи, паралич аккомодации.
Таблица 9.4. '''Тонус вегетативных нервов и эффекты ганглиоблокаторов'''
<table border="1">
<tr><td>
<p>Орган</p></td><td>
<p>Преобладающий тонус</p></td><td>
<p>Эффекты ганглиоблокаторов</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Аргериолы</p></td><td>
<p>Симпатический</p></td><td>
<p>Расширение, снижение ОПСС, снижение АД</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Вены</p></td><td>
<p>Симпатический</p></td><td>
<p>Расширение, периферическое скапливание крови, снижение венозного возврата, снижение сердечного выброса</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Сердце</p></td><td>
<p>Парасимпатический</p></td><td>
<p>Тахикардия</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Сфинктер зрачка</p></td><td>
<p>Парасимпатический</p></td><td>
<p>Расширение зрачка</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Ресничная мышца</p></td><td>
<p>Парасимпатический</p></td><td>
<p>Паралич аккомодации (фокусирование на отдаленных предметах)</p></td></tr>
<tr><td>
<p>ЖКТ</p></td><td>
<p>Парасимпатический</p></td><td>
<p>Снижение тонуса и перистальтики, запор, снижение секреции желудка и поджелудочной железы</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Мочевой пузырь</p></td><td>
<p>Парасимпатический</p></td><td>
<p>Задержка мочи</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Слюнные железы</p></td><td>
<p>Парасимпатический</p></td><td>
<p>Сухость во рту</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Потовые железы</p></td><td>
<p>Симпатический холинергический</p></td><td>
<p>Ангидроз</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Половые органы</p></td><td>
<p>Симпатический</p></td><td>
<p>Снижение половых рефлексов</p></td></tr>
</table>
=== Применение ===
Из всех когда-либо применяемых ганглиоблокаторов в США сейчас используют только мекамиламин и триметафана камсилат.
В качестве гипотензивных средств для постоянного применения ганглиоблокаторы уступили место более эффективным и безопасным препаратам (гл. 33). При гипертоническом кризе также, как правило, применяют другие препараты (Murphy, 1995; см. также гл. 33), хотя иногда — например как первое средство для быстрого снижения АД при расслаивании аорты, особенно при противопоказаниях к p-адреноблокаторам, — вводят ганглиоблокаторы (Varon and Marik, 2000). Преимущества ганглиоблокаторов в подобных случаях обусловлены тем, что они снижают не только АД, но также (вследствие устранения симпатического тонуса) скорость его нарастания в области расслаивания. При расслаивании аорты вводят триметафана камсилат путем в/в инфузии со скоростью 0,5—3 мг/мин с постоянным контролем АД. Если не появляются признаки ишемии почек, сердца и головного мозга, то скорость инфузии повышают вплоть до нормализации АД. Признак прекращения расслаивания — исчезновение боли. Недостатком триметафана камсилата служит развитие к нему привыкания в течение 48 ч; это привыкание частично обусловлено задержкой жидкости.
Ганглиоблокаторы применяют также для управляемой артериальной гипотонии в хирургии: снижение АД позволяет уменьшить кровопотерю и облегчить манипуляции на кровеносных сосудах (Fukusaki et al., 1999). При этом используют инфузию триметафана камсилата вместо нитропруссида натрия или одновременно с ним: во-первых, некоторые больные не реагируют на нитропруссид натрия, во-вторых, триметафана камсилат блокирует вызванное нитропруссидом натрия повышение симпатического тонуса, и, в-третьих, такое сочетание позволяет снизить дозу нитропруссида натрия (Fahmy, 1985).
Наконец, триметафана камсилат применяют при вегетативной гиперрефлексии. Это состояние обычно наблюдается у больных с высоким перерывом спинного мозга. При этом управление спинальными симпатическими рефлексами со стороны высших центров отсутствует, и периодически возникает резкое рефлекторное повышение симпатического тонуса.
== Литература ==
*Acheson, G.H., and Мое, G.K. The action of tetraethylammonium ion on the mammalian circulation. J. Pharmacol. Exp. Then, 1946, 87: 220-236.
*Adams, P.R., Brown, D.A., and Constanti, A. Pharmacological inhibition of the M-current. J. Physiol., 1982, 332:223—262.
*Drenck, N.E., Lfeda, N., Olsen, N.V., Engbaek, J., Jensen, E., Skov-gaard, L.T., and Viby-Mogensen, J. Manual evaluation of residual curari-
*Katz, B., and Thesleff, S. A study of the 'desensitization’ produce! ! by acetylcholine at the motor end-plate. J. Physiol. (Lond.), 1957,13J-63-80.
*Langley, J.N., and Dickinson, W.L. On the local paralysis of peripheral j ganglia, and on the connexion of different classes of nerve fibers with them. Proc. R. Soc. Lond. [Biol.], 1889, 46:423—431.
*Marshall, C.R. Studies on the pharmaceutical action of tetra-alkyl-ammonium compounds. Trans. R. Soc. Edinb., 1913,1:17-40.
*Primo-Parmo, S.L., Bartels, C.F., Wiersema, B., van deer Spek, A.F., Innis, J.W., and La Du, B.N. Characterization of 12 silent alleles of the human butyrylcholinesterase (BCHE) gene. Am. J. Hum. Genet., 1996, 58:52-64.
*Sine, S.M., and Claudio, T. y- and 8-subunits regulate the affinity and cooperativity of ligand binding to the acetylcholine receptor. J. Biol. Chem. 1991,266:19369-19377.