Изменения
Нет описания правки
== Ретиноиды ==
{{Клинфарм4}}
К ретиноидам относятся обладающие активностью [[витамин А|витамина А]] природные соединения, а также синтетические аналоги [[Ретинол|ретинола]] (гл. 64). Витамин А выполняет в организме много важных функций: он необходим для работы сетчатки, остеогенеза, иммунных реакций, пролиферации и дифференцировки клеток; кроме того, он препятствует развитию злокачественных новообразований (Chandraratna, 1998). Способность витамина А влиять на дифференцировку эпителиальных клеток пытались использовать для лечения кожных болезней, недовольно но довольно быстро отказались от этой идеи из-за побочных [эффектов. Лишь с появлением синтетических ретиноидов были созданы препараты, оказывающие специфическое действие и дающие мало побочных эффектов. Столь существенных перемен в фармакодинамике удалось достичь путем незначительных изменений молекулярной структуры (рис. 65.2). К первому поколению ретиноидов относятся ретинол, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота), изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) и алитретиноин (9-цис-ретиноевая кислота). Второе поколение составляют этретинат и его активный метаболит ацитретин, полученные путем изменений в циклической концевой группе ретинола . Ретиноиды третьего поколения характеризуются дальнейшими структурными изменениями и называются аротиноидами. К ним относятся тазаротен и бексаротен. Производное нафтойной кислоты адапален подействию по действию сходен с ретиноидами, но по структуре не соот ветствует соответствует ни одному из трех поколений ретиноидов.
Прежде чем говорить о роли ретиноидов в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, необходимо остановиться на ретиноидных рецепторах. Среди них выделяют два семейства. Ретиноидные RAR-рецепторы принадлежат к тому же суперсемейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрнл нимтранскрипции, что и рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов. Различают RARaRARα-, RAR0RARβ- и RARyRARγ-рецепторы. Второе семейство -ретиноидные RXR-рецепторы — тоже состоит из RXRaRXRα-, RXR0RXRβ-и RXRyRXRγ-рецепторов. В коже человека присутствуют в основном ретиноидные RARaRARα- и RARyRARγ-рецепторы.
Ретиноиды влияют на экспрессию генов через внутриклеточные рецепторы. Ретиноиды (лиганды) связываются с факторами транскрипции (внутриклеточными рецепторами), после чего комплекс лиганд—рецептор присоединяется к промотору соответствующего гена (Saurat, 1999). Кодируемые этим геном белки оказывают как желательные (терапевтические), так и нежелательные (побочные) эффекты (Shroot, 1998).
От молекулярной структуры ретиноида зависит, с какими рецепторами он свяжется и, следовательно, какое фармакологическое действие окажет. Основу молекулы любого ретиноида составляют циклическая концевая группа, палиеновая боковая цепь и полярная концевая группа. Путем изменений боковой цепи и концевых групп были созданы несколько поколений ретиноидов. Первые два поколения благодаря гибкости молекул, которую обеспечивает чередование одинарных и двойных связей, способны связываться с несколькими типами рецепторов. Эта относительная неспецифичность в отношении рецепторов увеличивает число побочных эффектов. Ретиноиды третьего поколения отличаются гораздо меньшей гибкостью молекул и меньшим разнообразием связываемых рецепторов (Chandraratna, 1998).[[Image:Gm65_2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 65.2. Три поколения ретиноидов.]]
Острое отравление ретиноидами протекает подобно гипервитаминозу А. Основные побочные эффекты ретиноидов включают сухость кожи, носовые кровотечения вследствие сухости слизистых, конъюнктивит и выпадение волос. Реже наблюдаются боли в мышцах, костях и суставах, внутричерепная гипертензия и эмоциональные расстройства. При приеме внутрь ретиноиды оказывают выраженное тератогенное действие, вызывая у плода тяжелые пороки развития. Системное применение ретиноидов у женшин женщин детородного возраста должно быть предельноосторожнымпредельно осторожным.
Ретиноиды широко используются в дерматологии. Они эффективны при воспалительных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи, нарушениях пролиферации и дифференцировки кератиноцитов, солнечной геродермии и многих других заболеваниях. Применение ретиноидов при некоторых кожных болезнях, в частности при псориазе и обыкновенных угрях, обсуждается ниже.