2149
правок
Изменения
→фармакокинетика
При приеме интерферонов внутрь обнаружить их в плазме не удается, а уровень 2',5'-олигоаденилатсинтетазы в лимфоцитах почти не повышается (Wills, 1990). Зато при в/м или п/к введении интерферон а всасывается более чем на 80%. Сывороточная концентрация интерферона а зависит от дозы; через 4—8 ч после введения она достигает максимума, а через 18—36 ч возвращается к исходному уровню. При однократном введении уровень 2',5'-олигоаденилатсинтетазы в лимфоцитах крови (показатель биологической активности интерферона) начинает возрастать через 6 ч и остается выше исходного уровня в течение 4 сут. Через 24 ч после введения интерферона а противовирусная активность лимфоцитов крови становится максимальной, а затем медленно (в течение 6 сут) возвращается к исходному уровню. Всасывание интерферона у при в/м или п/к введении менее постоянно, а сывороточная концентрация интерферона при таком введении невелика, хотя уровень 2',5'-олигоаденилатсинтетазы в лимфоцитах крови может повышаться. Объем распределения интерферона а составляет в среднем 31л. При системном применении низкие концентрации интерферона о обнаруживают в секретах дыхательных путей, СМЖ, водянистой влаге и головном мозге.
Поскольку действие интерферонов длится достаточно долго, то судить о нем на основании обычных фармакокинетических показателей сложно. При в/в введении динамика элиминации интерферона а из плазмы сложна и описывается несколькими экспоненциальными функциями (Bocci, 1992). Т1/2 интерферона а составляет около 40 мин, а рекомбинантных интерферонов Риу — около 4 ч и 30 мин соответственно. Элиминация интерферонов из плазмы зависит от их распределения в организме, захвата клетками и распада, который происходит главным образом в печени и почках. С мочой выводится лишь очень незначительное количество интерферонов. [[Image:Gm50_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 50.3. Механизмы действия интерферона. Противовирусная активность интерферона обусловлена несколькими механизмами. Связывание интерферона с рецепторами на поверхности клетки запускает синтез ряда белков, которые блокируют различные этапы репродукции вируса (обозначены цифрами). Важнейшее свойство интерферонов — подавление синтеза вирусных белков (механизм 2), однако задействованы и другие механизмы (1,3 и 4). Изучается роль этих механизмов в реализации других функций интерферонов. Обозначения: eIF2a — фактор инициации трансляции eIF2a. Baron et al., 1992.]]
Присоединение к интерферонам инертного полимера поли-этиленгликоля значительно замедляет их элиминацию из плазмы. Получаемые при этом интерфероны длительного действия (конъюгированные интерфероны, или пегинтерфероны) можно вводить всего 1 раз в неделю. Кроме того, присоединение полиэтиленгликоля снижает иммуногенность белковых препаратов. С ростом молекулярной массы полиэтиленгликоля возрастает Т1/2 препарата, уменьшаются его почечный клиренс и относительная противовирусная активность. В крупных клинических испытаниях изучена эффективность двух конъюгированных интерферонов. Пегинтерферон а-2Ь получен присоединением к интерферону а-2Ь линейной молекулы полиэтиленгликоля с молекулярной массой 12000. Т1/2 такого препарата увеличен с 2—3до54ч (Glueetal., 2000). Пегинтерферона-2а содержит эфир разветвленного полиэтиленгликоля с молекулярной массой 40 000; его Т1/2 еще выше — в среднем 77 ч. Около 70% пегинтерферона а-2Ь и большая часть пегинтерферона а-2а элиминируются путем печеночного метаболизма. Побочные эффекты. Через несколько часов после введения интерферонов (в дозе 1—2 млн МЕ и больше) часто возникает гриппоподобный синдром с лихорадкой, ознобом, головной болью, миалгией, артралгией, тошнотой, рвотой и поносом (Dus-heiko, 1997). Лихорадка обычно длится не более 12 ч, при приеме жаропонижающих препаратов перед введением интерферона она выражена слабее. В большинстве случаев со временем переносимость интерферона улучшается. Гриппоподобное состояние, неприятные ощущения в месте инъекции и лейкопения возникали почти у половины больных с остроконечными кондиломами при введении интерферона в кондилому.