Все чувствительные к фторцитозину грибы способны дезаминировать его до 5-фторурацила, представляющего собой мощный антиметаболит (рис. 49.1). Фторурацил при участии урацилфосфорибозилтрансферазы превращается в 5-фтор-УМФ. Последний фосфорилируется до 5-фтор-УТф (и далее встраивается в РНК) или же превращается в 5-фтордезокси-УМФ, который, будучи мощным ингибитором тимидилат-синтазы, нарушает синтез ДНК. Избирательность действия фтор, цитозина на клетки грибов объясняется тем, что клетки млекопитающих не способны превращать препарат во фторурацил Устойчивость. При криптококкозе и кандидозе монотерапия фторцитозином часто оказывается безуспешной из-за развития устойчивости. Рецидив хромомикоза после первоначально успешного лечения тоже говорит о приобретении возбудителем устойчивости к препарату. Для устойчивых штаммов Cryptococcus neoformans и Candida spp. МПК увеличивается с менее чем 2,5 до более чем 360 мкг/мл. В основе устойчивости может лежать утрата белка, обеспечивающего трансмембранный перенос цитозина, снижение активности урацилфосфорибозилтрансферазы или цитозиндезаминазы (рис. 49.1). У Candidaal-bicans при гетерозиготной форме недостаточности урацилфосфорибозилтрансферазы наблюдается умеренная устойчивость к фторцитозину, клиническое значение которой не ясно. Фармакокинетика. Фторцитозин быстро и хорошо всасывается в ЖКТ. Препарат проникает во все ткани; его объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. С белками плазмы он связывается незначительно. При нормальной функции почек после приема фторцитозина в дозе 37,5 мг/кг его максимальная сывороточная концентрация достигается через 1—2 ч и составляет 70—80 мкг/мл. Около 80% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде; при этом концентрация фторцитозина в моче достигает 200—500 мкг/мл. Т)/2 составляет 3—6 ч, но при почечной недостаточности может увеличиваться до 200 ч. Клиренс фторцитозина приближается к клиренсу креатинина (то есть СКФ). Поскольку препарат выводится в основном почками, при почечной недостаточности его дозу нужно снижать и следить за сывороточной концентрацией. Максимальная сывороточная концентрация должна лежать в интервале от 50 до 100 мкг/мл. Фторцитозин выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе. Больным, находящимся на гемодиализе, сразу после процедуры следует принять дополнительную дозу препарата — 37,5 мг/кг. [[Image:Gm49_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 49.1. Механизм противогрибкового действия фторцитозина. После попадания в клетку гриба 5-фторцитозин дезаминируется под действием цитозиндезаминазы до 5-фторурацила. Затем 5-фторурацил превращается в 5-фтор-УМФ. Последний фосфорилируется до 5-фтор-УТФ и встраивается в PH К или восстанавливается под действием рибонуклеозиддифосфат-редуктазы до 5-фтордезокси-УМФ — мощного ингибитора ти-мидилатсинтазы, необходимой для синтеза ДНК. дУМФ — де-зокси-УМФ.]]