2149
правок
Изменения
→Устойчивость к антимикробным средствам
=== Устойчивость к антимикробным средствам ===
Чтобы лечение было эффективным, препарат должен достигнуть своей мишени, связаться с ней и изменить ее функцию. Соответственно, в основе устойчивости к антимикробным средствам лежат три главных механизма: 1) препятствие на пути к мишени, 2) инактивация препарата или нарушение его превращения в активную форму, 3) изменение самой мишени (Davies, 1994; Nikaido, 1994; Spratt, 1994). Различные механизмы устойчивости к бета-лактамным антибиотикам представлены на рис. 43.1.[[Image:Gm43_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 43.1. Механизмы устойчивости Pseudomonas aeruginosa к р-лактамным антибиотикам ]]
Наружная мембрана грамотрицательных бактерий не пропускает в клетку крупные полярные молекулы. Небольшие полярные молекулы проходят через поры наружной мембраны, образованные белками поринами. Отсутствие либо утрата поринов, а также их изменение вследствие мутаций ограничивают или полностью блокируют поступление антимикробного средства в клетку. Таким образом, концентрация препарата в области мишени снижается. Если лекарственное средство достигает внутриклеточной мишени путем активного транспорта, устойчивость может быть обусловлена изменением условий, необходимых для активного транспорта, или мутациями. Например, источником энергии для активного транспорта гентамицина служит трансмембранный электрохимический градиент. Этот градиент формируется за счет ферментов дыхательной цепи, осуществляющих перенос электронов и окислительное фосфорилирование. Мутации генов, кодирующих эти ферменты, или отсутствие кислорода — конечного звена в дыхательной цепи приводят к значительному снижению трансмембранного электрохимического градиента, затруднению входа гентамицина в клетку и возникновению устойчивости. Кроме того, бактерии способны выводить лекарственные средства из клетки путем активного транспорта. Таким образом обеспечивается устойчивость к тетрациклинам и β-лактамным антибиотикам (Li, 1995; Okusu, 1996).
Устойчивость может возникать в результате мутаций, которые передаются потомству и закрепляются естественным отбором. Отбор мутаций, обеспечивающих лекарственную устойчивость, происходит в том случае, если эти мутации не детальны и не снижают вирулентность. Кроме того, для распространения устойчивости за пределы макроорганизма необходима прямая передача мутантного возбудителя. В противном случае микроорганизмам придется каждый раз «изобретать» устойчивость заново.
Однако чаще лекарственная устойчивость распространяется путем горизонтального переноса генов в ходе трансдукции, трансформации или конъюгации, причем обмен генами может происходить даже между бактериями разных видов. Приобретенная таким образом устойчивость распространяется очень быстро за счет размножения устойчивых штаммов или дальнейшей горизонтальной передачи генов. Считается, что расположенный на плазмиде (нехромосомный генетический элемент, способный к самостоятельной репликации) ген β-лактамазы стафилококков широко распространился как раз таким путем, поскольку он встречается у неродственных штаммов и найден даже у энтерококков (Murray, 1992). Плазмидные гены р-лактамаз класса А часто встречаются у Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae и Haemophilus spp.