4702
правки
Изменения
Нет описания правки
<p>Миноциклин; офлоксацин; кларитромицин; этионамид</p></td></tr>
</table>
== Антимикробные средства, действующие на Mycobacterium avium-intracellulare ==
В настоящее время распространенность инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, среди ВИЧ-инфицированных значительно снизилась (Benson, 1997—1998). До широкого внедрения высокоактивной антиретровирусной терапии и медикаментозной профилактики инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, диссеминированная форма этой инфекции наблюдалась у 15—40% ВИЧ-инфицированных. Как правило, болезнь развивается на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, когда число лимфоцитов CD4 падает ниже 100 мкл-1; появляются лихорадка, потливость по ночам, снижение веса, анемия (Masuret al., 1993). В отсутствие ВИЧ-инфекции Mycobacterium avium-intracellulare обычно поражает только легкие: больные жалуются на постоянный кашель с мокротой; на рентгенограмме грудной клетки обнаруживают диффузные или очаговые инфильтраты, иногда с образованием каверн (Havlir and Ellner, 2000). Обычные антимикобактериальные средства малоэффективны. Недавно появились новые препараты, активные в отношении Mycobacterium avium-intracellulare. Их применяют для профилактики и лечения этого заболевания у ВИЧ-инфицированных.
=== Рифабутин ===
Рифабутин — производное рифамицина S. Рифабутин действует так же, как и рифампицин (ингибирует бактериальную РНК-полимеразу), но in vitro и при экспериментальном туберкулезе у мышей он эффективнее рифампицина.
'''Химические свойства'''. Рифабутин растворим в органических растворителях, а в низких концентрациях (0,19 мг/мл) — в воде. Его структурная формула следующая:
'''Антимикробная активность'''. В отношении Mycobacterium avium-intracellulare рифабутин активнее рифампицина. In vitro рифабутин действует как на Mycobacterium avium (основной возбудитель у ВИЧ-инфицированных), так и на Mycobacterium intracellulare, которую выделяют у 40% больных без ВИЧ-инфекции. МПКдля большинства штаммов Mycobacterium avium-intracellulare составляет 0,25—1 мкг/мл, МПК для многих штаммов Mycobacterium tuberculosis не превышает 0,125 мкг/мл.
'''Устойчивость'''. И у Mycobacterium tuberculosis, и у Mycobacterium avium-intracellulare иногда встречается перекрестная устойчивость к рифампицину и рифабутину. Так, из 225 штаммов Муcobacterium avium-intracellulare, устойчивых к рифампицину в концентрации 10 мкг/мл, 20% были устойчивы к рифабутину в г концентрации 1 мкг/мл (Heifetsetal., 1985). Фармакокинетика. После приема рифабутина внутрь в дозе 300 мг максимальная сывороточная концентрация достигается через 2—3 ч и составляет 0,4 мкг/мл. Рифабутин элиминируется в две фазы; конечный Т1/2 составляет в среднем 45 ч (16—96 ч). Благодаря своей липофильности препарат накапливается в тканях (его концентрация там в 5—10 раз превышает сывороточную). Выводится рифабутин с мочой и желчью. При почечной недостаточности дозу не снижают.
'''Применение'''. Рифабутин используют для профилактики инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, у ВИЧ-инфицированных. При приеме в дозе 300 мг/сут вероятность бактериемии снижается на 50% (Nightingale et al., 1993). Однако азитромицин и кларитромицин эффективнее рифабутина и, в отличие от него, не взаимодействуют с антиретровирусными препаратами. В сочетании с кларитромицином и этамбутолом рифабутин применяют для лечения инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare (Shafran etal., 1996). Кроме того, рифабутин часто назначают ВИЧ-инфицированным больным туберкулезом вместо рифампицина, так как последний в большей степени усиливает метаболизм антиретровирусных средств (Haas, 2000).
'''Побочные эффекты'''. Как правило, ВИЧ-инфицированные хорошо переносят рифабутин. Основные причины отмены препарата — сыпь (4%), желудочно-кишечные нарушения (3%) и нейтропения (2%; Nightingale et al., 1993). На поздних стадиях ВИЧ-инфекции нейтропения возникает в 25% случаев. При приеме рифабутина в д03е более 450 мг/сут в сочетании с кларитромицином или флуконазолом наблюдались увеит и артралгия. Больных предупреждают, что при появлении симптомов поражения глаз (боль в глазах, нечеткость зрения) прием рифа. бутина следует прекратить. Как и рифампицин, рифабутин окрашивает кожу, мочу, кал, слюну и слезы в оранжевый цвет. Возможно окрашивание контактных линз К редким побочным эффектам относятся тромбоцитопения, гриппоподобный синдром, гемолиз, миозит, боль в груди и гепатит.
Рифабутин, как и рифампицин, индуцирует микросомальные ферменты печени, ускоряя метаболизм ряда лекарственных средств, в том числе зидовудина, преднизона, дигитоксина, хинидина, кетоконазола, пропранолола, фенитоина, производных сульфанилмочевины, вар-фарина. По сравнению с рифампицином рифабутин в меньшей степени снижает сывороточную концентрацию индинавира и нелфинавира.
=== Макролиды ===
Фармакологические свойства [[Макролиды (эритромицин, кларитромицин, азитромицин)|макролидов]] и их клиническое применение подробно рассматриваются в гл. 47. Здесь обсуждается только роль этих препаратов в лечении инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare.
'''Антимикробная активность'''. In vitro в отношении Mycobacterium avium-intracellulare кларитромицин примерно в 4 раза активнее азитромицина. Однако in vivo эти различия не столь заметны, поскольку азитромицин очень хорошо проникает внутрь клеток и его концентрации в тканях превышают сывороточную на два порядка. На большинство других атипичных микобактерий (за исключением Mycobacterium simiae) кларитромицин действует в концентрации не более 4 мкг/мл.
'''Устойчивость'''. Длительная монотерапия кларитромицином или азитромицином приводит к появлению устойчивых штаммов Mycobacterium avium-intracellulare, поэтому макролиды назначают только в комбинации с другими антимикобактериапьны-ми средствами.
'''Применение'''. Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) или азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) в сочетании с этамбутолом используют для лечения инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, у ВИЧ-инфицированных; в некоторых случаях дополнительно назначают рифабутин (Shafran etal., 1996; Masur et al., 1993). Лечение продолжают пожизненно (USPHS, 1999). Побочные эффекты. В высоких дозах, которые необходимы для лечения инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, макролиды иногда вызывают шум в ушах, головокружение и обратимое снижение слуха.
=== Фторхинолоны ===
Фармакологические свойства фторхинолонов и их клиническое применение подробно рассматриваются в [[Хинолоны и мочевые антисептики|Хинолоны]]. Здесь обсуждается роль этих препаратов в лечении инфекций, вызванных только Mycobacterium avium-intracellulare.
'''Антимикробная активность'''. In vitro фторхинолоны (левофлок-сацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, флероксацин и cnapj флоксацин) подавляют рост Mycobacterium tuberculosis (МПК: £ 1,3 мкг/мл) и Mycobacterium avium-intracellulare (МПК £1(Ь 100 мкг/мл). МПКдля Mycobacterium fortuitum и Mycobacteri um kansasii не превышает 3 мкг/мл.
'''Устойчивость'''. При монотерапии ципрофлоксацином инфекции, вызванной Mycobacterium fortuitum, к нему развиваете устойчивость.
Примен'''Полужирное начертание'''ение. Ципрофлоксацин (750 мг 2 раза в сутки или 500 мг 3 раза в сутки) в сочетании с кларитромицином, рифабутином и амикацином применяют для лечения инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, у ВИЧ-инфицированных (Havlir and Ellner, 2000). Офлоксацин (300—800 мг/сут) в комбинации с противотуберкулезными препаратами второго ряда назначают при полирезистентном туберкулезе.
=== Клофазимин ===
In vitro клофазимин подавляет рост большинства штаммов Mycobacterium avium-intracellulare в концентрации 1,6—2 мкг/мл, однако результаты его клинического применения в сочетании с другими антимикобактериальными средствами неутешительны. Более подробные сведения о клофазимине приведены в разделе, посвященном противолепрозным средствам.
=== Амикацин ===
Фармакологические свойства амикацина рассмотрены в гл. 46. Дмикацин входит в схему комбинированной терапии инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, в качестве третьего или четвертого препарата. МПК для большинства штаммов Mycobacterium avium-intracellulare составляет 8—32 мкг/мл.
=== Медикаментозное лечение инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare ===
Надежда на успешное лечение инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, появилась благодаря кларитромицину и азитромицину. Оба препарата высокоактивны в отношении многих штаммов этих микобактерий. Даже при монотерапии устраняется бактериемия или уменьшается число микобактерий в крови, исчезают лихорадка и ночная потливость. Однако монотерапия сопровождается развитием лекарственной устойчивости, поэтому большинство врачей в настоящее время комбинируют кларитромицин или азитромицин с этамбутолом (Haas, 2000; Shafran et al., 1996). Иногда к этой схеме добавляют рифабутин, клофазимин или фторхинолоны, хотя преимущества такого лечения не доказаны. Чем больше препаратов назначают одновременно, тем выше риск лекарственных взаимодействий и побочных эффектов. По данным одного исследования, у 46% больных, получавших комбинацию из 4 препаратов, лечение пришлось прекратить (Kemper et al., 1992). Улучшение обычно наступает через 1—2 мес после начала терапии, а посевы становятся отрицательными через 3 мес (Masur et al., 1993). ВИЧ-инфицированным лечение проводят пожизненно (USPHS, 1999). Изониазид и пиразинамид на Mycobacterium avium-intracellulare не действуют.
Профилактика инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, показана всем ВИЧ-инфицированным с числом лимфоцитов CD4 менее 50 мкл-1. Кларитромицин и азитромицин снижают риск развития этой инфекции и хорошо переносятся. Если на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии наблюдается стойкое улучшение — число лимфоцитов CD4 стабилизируется на уровне выше 100 мкгГ1, а концентрация вирусной РНК снижается, — профилактическое лечение можно прекратить (USPHS, 1999).
== Перспективы ==