== Лечение гельминтозов ==

Во всем мире аскаридозом заражены более 1,4 млрд человек. Это заболевание особенно широко распространено в тропиках (в некоторых районах заболеваемость достигает 70—90%), но нередко встречается и в странах с умеренным климатом. В США аскаридозом чаше всего болеют дети из бедных семей, живущих в сельской местности на юге страны. Заражение происходит при проглатывании пиши или частиц почвы, содержащих зрелые яйца Ascaris lumbricoides.

В США пирантел и альбендазол разрешены при ряде инвазий, но при аскаридозе они пока считаются экспериментальными средствами.

Возбудители — два родственных вида круглых червей Ancylostoma duodenale и Necatoramericanus. Во всем мире анкилостомидозами страдают около 1,3 млрд человек — в основном между 30° южной и 40” северной широты. Necator americanus распространен главным образом на Американском континенте и в Западной, Экваториальной и Южной Африке; Ancylostoma duodenale преобладает в Южной Европе, Северной Африке и на севере Азии. Анкилостомы встречаются и гораздо севернее — в местах, где поддерживается необычно высокая для этих широт температура (в шахтах, в туннелях), отсюда устаревшие названия анкилостомидозов анемия Сен-Готардского туннеля и анемия шахтеров. Личинки анкилостом обитают в почве.

Лечение анкилостомидозов преследует две взаимосвязанные цели: нормализовать картину крови и изгнать гельминтов из кишечника. Справиться с анемией можно с помощью правильного питания и приема препаратов железа. Иногда может потребоваться переливание крови. Препаратами первого ряда для лечения как анкилостомоза, так и некатороза сейчас служат альбендазол и мебендазол. Оба они активны в отношении и других нематод, что немаловажно при смешанных инвазиях. Однако при тяжелых смешанных инвазиях, когда анкилосто-мидоз сопровождается аскаридозом, применять эти препараты нельзя, так как они могут вызвать миграцию аскарид. Безопаснее в таких случаях пирантел (см. выше). При кожной форме синдрома larva migrans, который возникает при попадании в кожу личинок анкилостом — чаше всего Ancylostoma braziliense (паразита собак), — назначают тиабендазол (местно или внутрь). Трихоцефалез. Трихоцефалезом (возбудитель — Trichuris trichi-ura, или власоглав) в мире заражены около 1 млрд человек. Чаще всего он встречается у детей в странах с теплым и влажным климатом, нередко сопутствует аскаридозу и анкилостомидо-зам. Заражение происходит при проглатывании яиц гельминтов с пищей. Реакция организма на взрослых гельминтов обычно выражена слабо. Исключение составляют дети младшего возраста, у которых при тяжелой инвазии могут возникать боль в животе, понос и анемия. В редких случаях гельминты поселяются в аппендиксе или пронизывают стенку кишки, вызывая перитонит. Наиболее безопасными и эффективными средствами лечения трихоцефалеза (в том числе в сочетании с аскаридозом и анкилостомидозами) считаются мебендазол и альбендазол. Пирантел при этом заболевании неэффективен.

Strongyloides stercoralis (кишечная угрица) отличается от остальных гельминтов тем, что ее жизненный цикл протекает целиком в человеческом организме. Стронгилоидозом в мире заражены более 200 млн человек — в основном в тропиках и районах с жарким и влажным климатом. В США чаше всего болеют дети в сельских районах на юге страны. Кроме того, стронгилоидоз обнаруживается в домах престарелых и интернатах с плохими санитарными условиями, а также среди иммигрантов, путешественников и военных, приезжающих из эндемических районов. Человек заражается стронгилоидозом при внедрении в кожу или слизистые личинок из загрязненной калом почвы. Затем личинки с кровью заносятся в легкие, проходят через альвеолы в бронхи и при заглатывании мокроты попадают в тонкую кишку. Там они превращаются в половозрелых гельминтов, которые паразитируют в слизистой проксимального отдела тонкой кишки. Обычно инвазия протекает бессимптомно, но иногда возникают сыпь и желудочно-кишечные нарушения. Из-за аутоинвазии Strongyloides stercoralis могут паразитировать на человеке десятилетиями, и при иммунодефицитах возможна диссеминация большого числа филяриевидных личинок, грозящая смертью. В США большая часть смертельных исходов при паразитарных инвазиях, по-видимому, приходится на гиперинвазию личинок Strongyloides stercoralis. Лучшее средство для лечения кишечного стронгилоидоза — ивермектин. Почти столь же эффективен тиабендазол, но он вызывает больше побочных эффектов. Несколько менее эффективны альбендазол и мебендазол.

Это самый распространенный гельминтоз в США, им страдают более 40 млн школьников. Возбудитель энтеробиоза — Enterobius vermicularis, или острица. В умеренном климате острицы встречаются чаще, чем в тропическом. Серьезные осложнения при энтеробиозе редки. Основной симптом — анальный зуд — может быть очень сильным. Расчесы могут привести к присоединению вторичной инфекции. У женщин гельминты могут заползать в половые органы, а оттуда проникать в брюшную полость, вызывая сальпингит и даже перитонит. Поскольку энтеробиоз легко передается от человека к человеку (в семье, в школе, в доме престарелых), лечение часто назначают всем, находящимся в тесном контакте с больным. Иногда необходим повторный курс лечения.

При энтеробиозе весьма эффективны пирантел, мебендазол и альбендазол. Их принимают внутрь однократно с интервалом 2 нед. При условии строгого соблюдения правил личной гигиены в большинстве случаев такого лечения бывает достаточно. Побочные эффекты редки. Из-за возможного тератогенного действия производные бензимидазола при беременности не применяют. Эффективен также пиперазин 1 раз в сутки в течение недели, но такая схема лечения менее удобна.

Возбудители — Тrichinella spiralis — распространены повсеместно и способны развиваться вне организма хозяина. Их обнаруживают в Канаде, в Восточной Европе и, теперь (реже, в США. Люди чаше всего заболевают трихинеллезом при употреблении в пищу сырого или плохо прожаренного зараженного мяса, особенно свинины. В желудке хозяина под действием соляной кислоты личинки трихинелл освобождаются от капсул. Затем они внедряются в слизистую тонкой кишки и превращаются во взрослых гельминтов. Примерно неделю спустя самки трихинелл начинают давать потомство. Новорожденные личинки проникают в кровоток и заносятся в ткани, в особенности в скелетные мышцы и сердце. Тяжелая инвазия, как правило, сопровождается выраженной миалгией и сердечнососудистыми осложнениями; возможен и смертельный исход. К счастью, трихинеллеза легко избежать. Д ля этого надо тщательно прожаривать или проваривать свинину, употребляемую в пищу. При температуре 60*С инкапсулированные личинки погибают через 5 мин.

На ранней стадии трихинеллеза, до появления личинок, по-видимому, эффективны альбендазол и мебендазол. Но действие этих и других антигельминтных препаратов на личинок, находящихся в мышцах, остается под вопросом. На этой стадии инвазии могут оказаться полезными глюкокортикоиды, которые смягчают течение заболевания.

Эти заболевания вызываются половозрелыми гельминтами, паразитирующими в лимфатической системе (Wur-chereria bancrofti. Brugia malavi. Brugia timori) или в других тканях (Loa loa. Onchocerca volvulus, Mansonella spp.). Лимфатическими филяриатозами заражаются при укусе комаров. В мире филяриатозами больны около 90 млн человек, причем возбудителями служат в основном два вида гельминтов — Wurchereria bancrofti (около 90% случаев) и Brugia malayi (около 10% случаев). Wurchereria bancrofti широко распространены в тропиках, но риск заразиться особенно высок в Экваториальной Африке, Южной Америке, Индии и на юге Китая. Brugia malayi встречаются лишь в Индонезии, Юго-Восточной Азии и Центральной Индии, a Brugia timori — только в Индонезии. При вухерериозе и бругиозе реакция организма на взрослых гельминтов проявляется лихорадкой, димфангиитом и лимфаденитом. На более поздней стадии возникает обструкция лимфатических сосудов сопровождающаяся лимфатическим отеком, гидроцеле и слоновостью. В ряде случаев возникает реакция на микрофилярий которая проявляется тропической легочной эозинофилией. Возбудители лоаоза Loa loa обитают вблизи крупных рек Западной и Экваториальной Африки и переносятся слепнями-златоглазиками (Chrysopsspp.). Взрослые гельминты обычно паразитируют в подкожной клетчатке, вызывая время от времени кала-барскую опухоль с аллергической реакцией; иногда они внедряются в кожу и конъюнктиву. Изредка при тяжелой инвазии могут возникать энцефалопатия, дилатационная кардиомиопатия или нефропатия. Возбудитель онхоцеркоза Onchocerca volvulus встречается вблизи рек и ручьев с быстрым течением; переносчиком служат мошки рода Simulium. В Экваториальной Африке онхоцеркозом заражены около 13 млн человек. На Американском континенте он встречается реже — в отдельных районах Мексики и Южной Америки больных не более 100 000. Проявления онхоцеркоза обусловлены в большей степени микрофи-ляриями, чем взрослыми паразитами. Поражение затрагивает подкожную клетчатку, глаза и лимфоузлы. Онхоцеркоз занимает второе место в мире среди инфекционных и паразитарных причин слепоты. К редким филяриатозам относятся мансонел-лезы, возбудители которых (Mansonella spp.) переносятся в основном мокрецами. Лечению антигельминтными средствами мансонеллезы поддаются не всегда.

При онхоцеркозе лучший препарат для монотерапии — ивермектин. Применять диэтилкарбамазин теперь не рекомендуют. Оба препарата действуют только на микрофилярий Onchocerca volvulus, но ивермектин дает более легкие побочные эффекты и почти не вызывает поражения глаз, в отличие от диэтилкарбамазина, который может вызвать особенно тяжелые осложнения, если глаза поражены еще до начала лечения. Сурамин губителен для взрослых гельминтов, но из-за высокой токсичности назначают его редко, отдавая предпочтение другим препаратам (гл. 41).

Возбудителем служит Dracunculus medinensis (ришта). Заболеваемость дракункулезом сейчас невысока, большинство случаев приходится на жителей сельских районов Судана и Западной Африки. Заражение происходит при употреблении воды, в которой содержатся веслоногие рачки рода Cyclops — промежуточные хозяева ришты. В ЖКТ личинки покидают рачков и развиваются в половозрелых гельминтов. Самка ришты мигрирует, чтобы спустя примерно год после заражения оказаться под кожей, обычно где-нибудь на ноге.

Препаратов, действующих непосредственно на ришту, не существует. Это тяжелое заболевание традиционно лечат, постепенно удаляя живого гельминта наматыванием его на палочку (ежедневно вытягивают по нескольку сантиметров). Однако в случае обрыва гельминта такой способ грозит тяжелой инфекцией. Метронидазол (250 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 10 сут) дает симптоматическое улучшение и, подавляя воспалительную реакцию, облегчает удаление паразита. Эффективный путь снижения заболеваемости дракункулезом — фильтрация питьевой воды и ограничение контактов инфицированных лиц с источниками воды.

Человек — единственный окончательный хозяин Taenia saginata (бычьего цепня) — возбудителя тениаринхоза и наиболее распространенного ленточного червя. Чаще всего больные замечают, что заражены, обнаружив членики гельминта в кале. Болезнь распространена везде, где употребляют в пищу сырую или полусырую говядину, но наиболее широко — в Западной, Экваториальной и Южной Африке, на Ближнем Востоке и в Средней Азии. Как правило, тениаринхоз протекает бессимптомно, однако необходима дифференциальная диагностика с тениозом. Основной способ профилактики — кулинарная обработка говядины (в течение хотя бы S мин при температуре 60‘С).

Препаратом первого ряда при тениаринхозе считают празиквантел, но нередко применяют и никлозамид из-за его низкой стоимости и доступности. Оба препарата эффективны, удобны для применения и довольно хорошо переносятся. Подтвердить излечение бывает непросто, так как членики и сколекс гельминта часто выводятся в полупереваренном виде. Если диагноз тениаринхоза не подтвержден и есть опасность цистицеркоза (см. ниже), рекомендуется использовать празиквантел.

Возбудитель — Diphyllobothrium latum (широкий лентец) — обитает в реках и озерах северного полушария. В Северной Америке вторым промежуточным хозяином паразита в основном служит щука. Человек заражается дифиллоботриозом при употреблении в пищу сырой рыбы. В кишечнике человека из личинки развивается взрослый гельминт, длина которого может достигать 25 м. Чаше всего заболевание протекает бессимптомно, но в ряде случаев наряду с желудочно-кишеч-ными нарушениями и потерей веса может возникать мегало-бластная анемия. Она обусловлена дефицитом витамина В12, в больших количествах поглощаемого паразитом. Весьма эффективен празиквантел — он вызывает гибель гельминтов и нормализует показатели крови.

Это самый распространенный цестодоз человека, вызываемый самым маленьким из ленточных червей — карликовым цепнем (Hymenolepis папа). Заболевание встречается повсеместно, но в тропиках чаще, чем в странах с умеренным климатом. В США инвазии наиболее подвержены дети, живущие в интернатах и детских домах на юге страны. Hymenolepis папа — единственная цестода, которая не нуждается в промежуточном хозяине. В организме человека обитают и личинки, и взрослые особи. Из проглоченного яйца выходит онкосфера, которая внедряется в кишечные ворсинки, где из нее образуется цистицеркоид. Впоследствии цистицеркоиды возвращаются в просвет кишки и превращаются там во взрослых гельминтов. Онкосферы могут выйти из яиц еще до того, как те попадут в кал. В этом случае возникает аутоинвазия, и численность гельминтов в кишечнике возрастает. При гименолепидозах эффективен празиквантел (он действует и на взрослых особей, и на цистицеркоидов), но иногда курс лечения приходится повторять. Появление яиц в кале через 4 нед после последней дозы указывает на неэффективность лечения или на повторную инвазию.

Человек — один из промежуточных хозяев Echinococcus spp.: в организме человека развиваются личинки (финны) гельминта. Окончательные хозяева — собаки, выделяющие яйца эхинококков с калом. Заглатывая их вместе с травой, заражается домашний скот. Финна Echinococcus granulosus медленно растет в виде однокамерного пузыря, финна Echinococcus multilocularis — в виде многокамерного. И те, и другие чаще всего локализуются в печени и легких. Основной метод лечения — иссечение пузыря вместе с оболочками. Однако разрыв пузыря и утечка жидкости во время операции чреваты диссеминацией сколексов. По некоторым данным, эффективны длительные курсы альбендазола (в том числе в сочетании с хирургическим лечением), но иногда даже повторные курсы не помогают. Лечение зараженных собак празиквантелом прерывает жизненный цикл гельминта и предотвращает распространение инвазии.

Самые распространенные виды шистосом, вызывающие шистосомозы человека — Schistosoma haematobium (мочеполовой шистосомоз), Schistosoma mansoni (кишечный шистосомоз) и Schistosoma japonicum (японский шистосомоз). К более редким видам относятся Schistosoma intercalatum и Schistosoma mekongi (интеркалатный и меконгский шистосомозы). Шистосомозами в мире страдают около 200 млн человек, а риску заразиться подвержены более 600 млн. Заболевание широко распространено в Южной Америке и в ряде стран Карибского бассейна (Schistosoma mansoni), в Африке и на Аравийском полуострове (Schistosoma mansoni и Schistosoma haematobium), а также в Китае, на Филиппинах и в Индонезии (Schistosoma japonicum); с развитием сельского хозяйства, орошения и водоснабжения оно распространяется все больше. Промежуточным хозяином шистосом служат пресноводные моллюски. Клинические проявления зависят от тяжести инвазии; поражаются в основном печень, селезенка и ЖКТ (Schistosoma mansoni и Schistosoma japonicum), нижние мочевые пути и половые органы (Schistosoma haematobium). В некоторых эндемических районах тяжелые инвазии Schistosoma haematobium, по-видимому, могут вызывать плоскоклеточный рак мочевого пузыря.

При всех шистосомозах человека препаратом первого ряда считается празиквантел, который хорошо переносится и удобен для применения. Дозу принимают внутрь либо однократно, либо за несколько приемов в течение 1 сут. Благодаря этому празиквантел особенно удобно использовать для массовых лечебных мероприятий. Оксамнихин эффективен только при кишечном шистосомозе, причем в Южной Америке большинство штаммов Schistosoma mansoni настолько чувствительны к препарату. что излечение часто наступает после однократного приема. Вместе с тем описана устойчивость шистосом к оксамни-хину — и у лабораторных, и у диких штаммов. Так. в Африке шистосомозы. вызванные местными штаммами Schistosoma mansoni. требуют более высоких доз этого препарата, чем вызванные бразильскими штаммами. При мочеполовом шистосомозе с успехом применяли метрифонат, но при кишечном и японском шистосомозах он неэффективен. Метрифонат — относительно недорогой препарат, и при смешанных инвазиях, вызванных Schistosoma haematobium и Schistosoma japonicum. его можно применять в сочетании с оксамнихином.

Возбудителем парагонимоза человека и хищных животных чаше всего выступает Paragonimus westermani (легочный сосальщик): инвазии, вызванные другими представителями рода Paragonimus. встречаются реже. Легочные сосальщики обитают на Дальнем Востоке, в Африке и в Южной Америке. Промежуточными хозяевами для них служат моллюски и ракообразные; человек обычно заражается при употреблении сырых или полусырых крабов и раков. Заболевание вызывают взрослые гельминты, паразитирующие в легких и в других тканях. In vitro активность празиквантела в отношении этих гельминтов невелика, но при клиническом применении он эффективен. Кпонорхоз и описторхоз. Эти заболевания вызываются близко-родственными трематодами, обитающими на Дальнем Востоке (Clonorchis sinensis, или китайский сосальщик, и Opisthorchis viverrini, или беличья двуустка) н в отдельных районах Восточной Европы (Opisthorchis felineus, или кошачья двуустка). Человек заражается при употреблении сырой или полусырой рыбы, содержащей метацеркариев. В организме они превращаются во взрослых гельминтов, которые паразитируют в желчных путях. При тяжелой инвазии возможны закупорка желчных путей и протока поджелудочной железы, которые могут осложниться холециститом и панкреатитом; повышается риск холангиокар-циномы. Весьма эффективен празиквантел при приеме в течение I сут.

Возбудитель — Fasciola hepatica, или печеночная двуустка, — паразитирует в организме овец, крупного рогатого скота и других жвачных животных. Печеночная двуустка распространена повсеместно. Заражение наступает при проглатывании адолескариев, прикрепленных к водным растениям. Люди заражаются при употреблении в пищу водяного кресса. Адолескарии проникают сквозь стенку кишки в брюшную полость, внедряются в печень и в конце концов оседают в желчных протоках. В острой стадии фасциолеза возникают лихорадка, крапивница, боль в животе, тошнота и понос. Хронический фасциолез протекает так же, как и другие печеночные трематодозы, однако холангиокарцинома для него не характерна. В отличие от других трематодозов, фасциолез, как правило, не поддается лечению празиквантелом. В настоящее время применяют бити-онол (30—50 мг/кг через день, всего 10—15 доз). В США этот препарат можно получить в Центре по контролю заболеваемости США (Centers for Disease Control and Prevention Drug Service, Atlanta, GA). Обнадеживающие результаты получены в ходе ограниченных испытаний триклабендазола — антигельминтно-го средства с узким спектром действия, применяемого в ветеринарии (Arjona et al., 1995).

Трематоды, паразитирующие в печени и в кишечнике, — Fasciolopsis buski, Heterophyes heterophyes, Metagonimusyokogawai, Nanophyetussalmincola — служат возбудителями соответственно фасциолопсидоза, гетерофиоза, мета гони моча и нанофиетоза. Fasciolopsis buski — одна из самых крупных трематод, поражающих человека. В Юго-Восточной Азии люди заражаются при употреблении в пищу клубней водяного ореха. Прочие возбудители кишечных трематодозов гораздо меньше Fasciolopsis buski по размеру и распространены во многих географических областях. Ими заражаются при употреблении в пищу полусырой рыбы. Инвазия обычно проявляется лишь легкими нарушениями со стороны ЖКТ, но при тяжелом фасциолопсидозе возможны кишечная непроходимость и перитонит.

=== Производные бензимидазола ===

В последнее время альбендазол в сочетании с диэтил-карбамазином или ивермектином стали успешно применять для массового лечения лимфатических филяриато-зов (Ottesen et al., 1999). При монотерапии действие альбендазола на микрофилярий развивается медленно, на взрослых гельминтов он не действует, обладая лишь слабой активностью в отношении Wuchereria bancrofti. В то же время однократного приема альбендазола (400—600 мг) в сочетании с диэтилкарбамазином (6 мг/кг) или ивермектином (200—400 мкг/кг) достаточно для заметного снижения микрофиляриемии у больных вухерериозом, причем эффект длится более года. Ежегодный прием этих препаратов в течение 4—6 лет должен снизить мик-рофиляриемию настолько, что передача паразита станет невозможной. Продолжительность лечения определяется временем, в течение которого взрослые особи сохраняют плодовитость. Альбендазол с диэтилкарбамазином применяют для лечения вухерериоза и бругиоза повсюду, за исключением тех районов, где лимфатическим филя-риатозам может сопутствовать онхоцеркоз или лоаоз. В таких случаях во избежание тяжелой аллергической реакции на гибнущих паразитов альбендазол назначают в сочетании с ивермектином.

В отличие от тиабендазола, мебендазол обычно не дает выраженных побочных эффектов — даже на фоне анемии и истощения. По-видимому, это связано с его низкой биодоступностью. При тяжелой инвазии массивное изгнание гельминтов может сопровождаться преходящей болью в животе, вздутием живота и поносом. При приеме больших доз мебендазола изредка наблюдаются аллергические реакции, алопеция, обратимая нейтропе-ния, агранулоцитоз, олигоспермия, обратимое повышение активности аминотрансфераз. У лабораторных животных мебендазол оказывал эмбриотоксическое и тератогенное действие: эффект наблюдали при однократном скармливании беременным крысам 10 мг/кг препарата. Таким образом, хотя тератогенное действие мебендазола у человека не доказано, его не рекомендуется назначать беременным и детям до 2 лет. Мебендазол противопоказан при аллергических реакциях на него в анамнезе.

При лечении кишечных нематодозов короткими курсами альбендазола — даже при тяжелой инвазии — препарат дает мало побочных эффектов. Иногда возникают преходящая боль в животе, понос, тошнота, дурнота и головная боль. При эхинококкозах и цистицеркозе головного мозга, требующих длительного приема альбендазола, большинство больных также переносят его хорошо. Из побочных эффектов чаще всего отмечается повышение активности аминотрансфераз; из-за внутрипече-ночного холестаза может возникать желтуха. После отмены препарата функция печени нормализуется. При длительном применении следует периодически определять активность печеночных ферментов; при циррозе печени альбендазол применять не рекомендуется (Davis et al., 1989). При цистицеркозе головного мозга лечение альбендазолом (особенно без предварительного назначения глюкокортикоидов) чревато неврологическими осложнениями, характер которых зависит от локализации цистицерков. При длительном лечении описаны также боль в животе, сильная головная боль, лихорадка, повышенная утомляемость, алопеция, лейкопения и тромбоци-топения. У лабораторных животных альбендазол оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие, поэтому при беременности его назначать не рекомендуется. Безопасность альбендазола у детей младше 2 лет не доказана.

Диэтилкарбамазин эффективен при стрептоцеркозе (возбудитель Mansonella streptocerca, ранее — Dipetalone-ma streptocerca). Он действует и на микрофилярий, и на взрослых гельминтов. Однако при филяриатозах, вызванных Mansonella perstans, Mansonella ozzardi и Dirofi-laria immitis, диэтилкарбамазин почти неэффективен. В дозе 2 мг/кг 3 раза в сутки в течение 7—10 сут диэтилкарбамазин рекомендован для лечения токсокароза, хотя при этом заболевании препарат все еще считают экспериментальным.

Структурная формула ивермектина следующая:

Так как ивермектин связывается с рецепторами ГАМ К в ЦНС, он противопоказан при нарушении гематоэнце-фалического барьера, например при сонной болезни и менингите. С осторожностью следует назначать ивермектин одновременно с другими средствами, угнетающими ЦНС. Предполагаемые взаимодействия ивермектина с препаратами, метаболизм которых протекает под действием изофермента IIIA4, еще не изучены. Ивермектин пока не разрешен к применению у беременных и детей младше 5 лет, хотя и те, и другие наверняка получали препарат в ходе массовых лечебных мероприятий. Небольшое количество препарата проникает в молоко, но последствия для грудных детей не изучены.

Метрифонат — фосфорорганический инсектицид, нашедший применение в качестве антигельминтного средства, особенно при мочеполовом шистосомозе. Структурная формула метри-фоната следующая:

Сывороточная концентрация метрифоната (30 мкмоль) и дихлорфоса (0,3 мкмоль) достигает максимальной в течение I ч после однократного приема 10 мг/кг метрифоната внутрь. Tt/3 обоих соединений составляет 1,5—2 ч; примерно таков же Т1/2 самопроизвольного превращения метрифоната в дихлорфос при физиологических значениях pH (Abdi and Villen, 1991).

В терапевтических дозах метрифонат подавляет активность холинэстеразы плазмы и АХЭ эритроцитов (спустя несколько недель после отмены препарата активность обоих ферментов нормализуется). Несмотря на это, метрифонат хорошо переносится. Иногда отмечаются дозозависимые побочные эффекты, в том числе легкое головокружение, повышенная утомляемость, тошнота и кишечные колики. Препарат нельзя назначать больным, которые незадолго перед началом лечения подвергались действию инсектицидов, иначе подавление активности АХЭ будет слишком сильным. Кроме того, в течение 48 ч после последнего приема метрифоната нельзя назначать деполяризующие миорелаксанты.

Галоген замещенное производное салициланилида никлозамид применяется для лечения цестодозов с 1960-х гт. Препарат недорог, эффективен и свободно продается во многих странах. Никлозамид служит препаратом второго ряда (после празик-вантела) для лечения тениаринхоза, дифиллоботриоза, гимено-лепидоза и других цестодозов. Но при тениозе такое лечение может оказаться небезопасным: из разрушенных никлозами-дом зрелых члеников высвобождаются яйца Taenia solium, а из них выходят личинки, вызывающие цистицеркоз — тяжелую инвазию, которая плохо поддается лечению. В США никлозамид больше не применяется. Фармакология и применение ник-лозам ида подробно рассмотрены в 9-м и более ранних изданиях этой книги.

Оксамнихин — производное 2-аминометилтетрагидрохиноли-на — применяется как препарат второго ряда (после празикван-тела) для лечения шистосомозов. Оксамнихин высокоактивен в отношении большинства штаммов Schistosoma mansoni, но на Schistosoma haematobium и Schistosoma japonicum он в терапевтических дозах почти не действует. Побочные эффекты оксам-нихина нетяжелые и возникают нечасто, а эффект достигается уже при однократном приеме внутрь, так что препарат продолжают активно использовать в рамках программ по борьбе с кишечным шистосомозом, особенно в Южной Америке. Фармакология и применение оксамнихина подробно описаны в 9-м и более ранних изданиях этой книги.

Открытие антигельминтных свойств пиперазина обычно связывают с именем Файара (Fayard, 1949), однако впервые они были описаны руанским фармацевтом Буамаром. на которого Файар ссылается в своей работе. Многие замещенные производные пиперазина обладают антигельминтной активностью, но в клиническую практику вошел только диэтилкарбамазин (Standen, 1963). Пиперазин — циклический вторичный амин со следующей структурной формулой:

В США пиперазин выпускают в виде соли лимонной кислоты. Это эффективный и недорогой препарат второго ряда, который можно назначать вместо мебендазола или пирантела для лечения аскаридоза с сопутствующим энтеробиозом. Пиперазин назначают внутрь в таблетках или в виде раствора (для детей). Принимать его натощак, а также использовать слабительные и клизмы нет необходимости. Существует несколько схем лечения. При аскаридозе взрослым и детям обычно назначают 75 мг/кг пиперазина (максимальная доза 3,5 г) 1 раз в сутки в течение 2 сут. Излечение наступает почти всегда. Преимущество пиперазина в том, что он уменьшает подвижность аскарид, снижая риск осложнений, вызванных миграцией гельминтов. Так как аскариды выводятся с калом живыми, всасывание продуктов распада гельминтов маловероятно. При частичной кишечной непроходимости раствор пиперазина вводят через назогастральный зонд. Вместе с другими мерами это позволяет избежать хирургического вмешательства.

В терапевтических дозах пиперазин редко вызывает побочные эффекты. Иногда отмечаются желудочно-кишечные нарушения, преходящие неврологические осложнения и крапивница. Препарат безопасен при беременности. Смертельная доза пиперазина вызывает судороги и угнетение дыхания. При эпилепсии в анамнезе пиперазин противопоказан. При нарушении функции почек пиперазин может оказывать нейротоксическое действие, так как выводится он в основном с мочой.

Пирантел впервые начали применять в ветеринарии — как антигел ьминтный препарат широкого спектра действия для лечения энтеробиоза, нематодозов и анкилостомидозов (Austin et al., 1966). Препарат оказался эффективным и хорошо переносился животными, и после клинических испытаний его стали применять при кишечных гельминтозах человека (Bumbalo et al., 1969). При трихоцефалезе эффективен однократный прием оксантела — метоксифенольного аналога пирантела. Пирантел выпускают в виде памоата (З-окси-2-нафтоата). Структурная формула пирантела следующая:

Пирантел плохо всасывается в ЖКТ, благодаря чему он особенно эффективен при кишечных нематодозах. С мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов выводится менее 15% дозы; большая часть препарата выводится с калом.

При парентеральном введении пирантел может вызвать у животных полную блокаду нервно-мышечного проведения; при приеме же внутрь его токсическое действие проявляется лишь в очень высоких дозах. У людей иногда отмечаются преходящие и легкие желудочно-кишечные нарушения, головная боль, дурнота, сыпь и лихорадка. Действие пирантела при беременности не изучено, поэтому назначать его беременным и детям до 2 лет не рекомендуется. Пирантел не следует назначать одновременно с пиперазином, который оказывает противоположный эффект на мышцы гельминтов.

Антигельминтная активность присуща главным образом левовращающему изомеру празиквантела.

Под действием празиквантела повышается проницаемость тегумента для ионов кальция, что способствует сокращению мышц (в среде, не содержащей кальция, эффект не реализуется). Предложено несколько возможных мишеней празиквантела, но в точности механизм действия пока не известен (Redman et al., 1996). Празиквантел может вызывать биохимические нарушения у паразитов, и все же в основе его эффектов, по-видимому, лежит действие на тегумент (Andrews, 1985). Большая часть данных о механизме действия празиквантела получена при исследовании шистосом. Считается, что на других трематод и цестод он действует так же, как и на шистосом, но доказательств этому пока нет.

Празиквантел — лучшее средство лечения шистосомозов человека. Схемы лечения могут несколько различаться. При приеме препарата внутрь в дозе 40 мг/кг 1 раз в сутки или 20 мг/кг 3 раза в сутки (с интервалом в 4—6 ч) излечиваются, как правило, 70—95% больных, а количество яиц в кале снижается более чем у 85% больных. Однако и устойчивость к препарату не заставила себя ждать. В лаборатории получены устойчивые к празиквантелу штаммы Schistosoma mansoni и Schistosoma japonicum (Fallon et al., 1996). Снижение эффективности празиквантела отмечено в двух эндемических очагах кишечного шистосомоза: один — на севере Сенегала (Van Lieshout etal., 1999), другой — в Египте, где 1—2% больных не излечивались даже после двух или трех курсов препарата (Ismail et al., 1999). Тем не менее устойчивость к празиквантелу в целом пока не препятствует успешному лечению шистосомозов (Fallon et al., 19%).

Препарат безопасен для детей старше 4 лет, более того, они, по-видимому, переносят его лучше, чем взрослые. Низкие концентрации препарата обнаруживаются в молоке, но данных, указывающих на мутагенное или канцерогенное действие празиквантела, нет. Тем не менее в высоких дозах он увеличивает частоту самопроизвольных абортов у крыс, поэтому при беременности его применять не рекомендуется.

Празиквантел противопоказан при цистицеркозе глаз, так как реакция иммунной системы при этом может вызывать необратимое поражение глаз. После приема препарата в течение некоторого времени следует избегать деятельности, требующей повышенного внимания (вождение автомобиля и др.). Т1/2 празиквантела может повышаться при тяжелом поражении печени; таким больным может потребоваться коррекция дозы (Mandouret al., 1990).