Открыть главное меню

SportWiki энциклопедия β

Изменения

Хлорохин
Хлорохин по строению близок к устаревшим противомалярийным препаратам — производным 8-аминохинолина памахину и пентахину. Хлорохин содержит такую же боковую цепь, как и мепакрин, но отличается от него наличием хинолинового ядра вместо акридинового и отсутствием метоксильной группы. Правовращающий и левовращающий изомеры хлорохина, а также рацемическая смесь одинаково активны при малярии у уток, но у млекопитающих правовращающий изомер оказался менее токсичен, чем левовращающий. Атом хлора в положении 7 хинолинового ядра увеличивает активность хлорохина при малярии как у птиц, так и у человека. Продолжается изучение зависимости между химическим строением и активностью хлорохина и сходных с ним алкалоидов в надежде найти новые эффективные и безопасные средства для лечения тропической малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину и другим препаратам штаммами (см. ниже, а также Goldberg et al., 1997; O'Neill et al.. 1998: Raynes, 1999).
Близкий по строению к хлорохину амодиахин может оказывать гепатотоксическое действие и вызывать агранулоцитоз, поэтому для профилактики тропической малярии его больше не используют. Сходный с ним пиронаридин (создан в Китае в 1970-х гг.) эффективен при малярии, вызванной Plasmodium vivax и Plasmodium ovale, и хорошо переносится больными. Но для широкого применения его рекомендовать нельзя, так как схемы лечения еще не отработаны и не до конца изучены отдаленные побочные эффекты (Naisbitt et al., 1998). Гидроксихюро-хин Гидроксихлрохин отличается от хлорохина тем, что у него одна из N-этильных групп гидроксилирована в p-положении. По активности в отношении Plasmodium falciparum гидроксихлорохин сходен с хлорохином. При нетяжелом ревматоидном артрите и системной красной волчанке лучше назначать гидроксихлорохин, поскольку в высоких дозах, необходимых для лечения, он реже, чем хлорохин. вызывает поражение глаз (Easterbrook, 1999). Фармакологические эффекты. Противомалярийное действие. Хлорохин высокоактивен в отношении бесполых эритроцитарных форм Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae и чувствительных штаммов Plasmodium falciparum. Действует он и на гаметоцитов (за исключением Plasmodium falciparum). На гипнозоитов Plasmodium vivax и Plasmodium ovale хлорохин не действует. Другие эффекты. Хлорохин и его аналоги применяют не только для лечения малярии. Использование этих средств при амебном абсцессе печени описано в гл. 41. Хлорохин и гидроксихлорохин используют в качестве препаратов второго ряда при различных хронических заболеваниях, поскольку оба алкалоида накапливаются в лизосомах и оказывают противовоспалительное действие. Так, высокие дозы этих препаратов, часто назначаемых совместно с другими средствами, эффективны при ревматоидном артрите, системной и дискоидной красной волчанке, саркоидозе и фотодерматозах, таких, как поздняя кожная порфирия и полиморфный фотодерматоз (Danning and Boumpas, 1998; Fritschetal., 1998; Baltzanetal., 1999). Механизм действия и устойчивость. Находясь в эритроцитах, бесполые формы малярийного плазмодия питаются гемоглобином. В кислой среде пищеварительных вакуолей плазмодия гемоглобин распадается на гем и глобин. При распаде железо в молекуле гема окисляется, и гем переходит в гематин. Образующиеся при окислении свободные радикалы обладают высокой химической активностью. И гем, и свободные радикалы могут повреждать клеточные мембраны, поэтому плазмодий стремится любым способом избавиться от этих соединений. Так, гем (гематин) подвергается кристаллизации. Сначала при участии богатых гистидином белков и, возможно, липидов образуются димеры гематина (ядра кристаллизации), а затем димеры собираются в кристаллы нерастворимого и химически неактивного
малярийного пигмента. Накапливаясь в пищеварительных вакуолях плазмодия, аминохинолины (слабые основания) повышают pH, подавляют разрушение гема перекисью водорода и нарушают кристаллизацию гематина. В результате гем откладывается в клетке, и плазмодий погибает вследствие окисления мембран, протеаз пищеварительной вакуоли и других молекул, необходимых для его жизнедеятельности (Foley and Tilley, 1998). Подавление кристаллизации гематина, вероятно, является ключевым механизмом действия аминохинолинов. Недавние исследования показали, что меченые хлорохин, хинидин и мефлохин сначала связываются с гематином, а затем в виде комплексов из гематина и препарата встраиваются в кристаллы малярийного пигмента, препятствуя дальнейшей кристаллизации. По-видимому, также действуют амодиахин, мепакрин и хинин, но не примахин (Sullivan etal., 1996; Mungthinetal., 1998). Предстоит еще выяснить, ограничивается ли противомалярийное действие аминохинолинов только нарушением кристаллизации гематина, или есть и другие — неизученные пока — механизмы (Ginsburg et al., 1998; Bray et al., 1998; Loria et al., 1999).==== Фармакологические эффекты ====
Сама по себе устойчивость '''Противомалярийное действие'''. Хлорохин высокоактивен в отношении бесполых эритроцитарных форм Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae и чувствительных штаммов Plasmodium falciparum к аминохинолинам. Действует он и на гаметоцитов (за исключением Plasmodium falciparum). На гипнозоитов Plasmodium vivax и Plasmodium ovale хлорохин не действует. Другие эффекты. Хлорохин и его аналоги применяют не только для лечения малярии. Использование этих средств при амебном абсцессе печени описано в гл. 41. Хлорохин и гидроксихлорохин используют в качестве препаратов второго ряда при различных хронических заболеваниях, поскольку оба алкалоида накапливаются в лизосомах и оказывают противовоспалительное действие. Так, высокие дозы этих препаратов, часто назначаемых совместно с другими средствами, особенно хлорохинуэффективны при ревматоидном артрите, развивается медленносистемной и дискоидной красной волчанке, но сейчас устойчивые штаммы распространены повсеместносаркоидозе и фотодерматозах, особенно тамтаких, где аминохинолины используются чаще всего как поздняя кожная порфирия и полиморфный фотодерматоз (рисDanning and Boumpas, 1998; Fritschetal. 40, 1998; Baltzanetal.2). Механизмы развития устойчивости к разным аминохинолинам различны (см. ниже, 1999), здесь мы рассмотрим только устойчивость к хлорохину. Более
==== Механизм действия и устойчивость ====  Находясь в эритроцитах, бесполые формы малярийного плазмодия питаются гемоглобином. В кислой среде пищеварительных вакуолей плазмодия гемоглобин распадается на гем и глобин. При распаде железо в молекуле гема окисляется, и гем переходит в гематин. Образующиеся при окислении свободные радикалы обладают высокой химической активностью. И гем, и свободные радикалы могут повреждать клеточные мембраны, поэтому плазмодий стремится любым способом избавиться от этих соединений. Так, гем (гематин) подвергается кристаллизации. Сначала при участии богатых гистидином белков и, возможно, липидов образуются димеры гематина (ядра кристаллизации), а затем димеры собираются в кристаллы нерастворимого и химически неактивного малярийного пигмента. Накапливаясь в пищеварительных вакуолях плазмодия, аминохинолины (слабые основания) повышают pH, подавляют разрушение гема перекисью водорода и нарушают кристаллизацию гематина. В результате гем откладывается в клетке, и плазмодий погибает вследствие окисления мембран, протеаз пищеварительной вакуоли и других молекул, необходимых для его жизнедеятельности (Foley and Tilley, 1998). Подавление кристаллизации гематина, вероятно, является ключевым механизмом действия аминохинолинов. Недавние исследования показали, что меченые хлорохин, хинидин и мефлохин сначала связываются с гематином, а затем в виде комплексов из гематина и препарата встраиваются в кристаллы малярийного пигмента, препятствуя дальнейшей кристаллизации. По-видимому, также действуют амодиахин, мепакрин и хинин, но не примахин (Sullivan etal., 1996; Mungthinetal., 1998). Предстоит еще выяснить, ограничивается ли противомалярийное действие аминохинолинов только нарушением кристаллизации гематина, или есть и другие — неизученные пока — механизмы (Ginsburg et al., 1998; Bray et al., 1998; Loria et al., 1999). Сама по себе устойчивость бесполых эритроцитарных форм Plasmodium falciparum к аминохинолинам, особенно хлорохину, развивается медленно, но сейчас устойчивые штаммы распространены повсеместно, особенно там, где аминохинолины используются чаще всего (рис. 40.2). Механизмы развития устойчивости к разным аминохинолинам различны (см. ниже), здесь мы рассмотрим только устойчивость к хлорохину. Более 20 лет назад было показано, что устойчивые штаммы Plasmodium falciparum накапливают хлорохин в меньшей степени, чем чувствительные (Fitch et al., 1979). Причины такой избирательности до конца не выяснены. Возможно, с появлением устойчивости нарушаются процессы захвата и транспорта хлорохина в пищеварительную вакуоль, или же препарат начинает быстро вы водиться из вакуоли, не задерживаясь в ней (Goldberg et al., 1997; Brayet al., 1998; Foley and Tilley, 1998).
Верапамил привлек внимание исследователей способностью подавлять опосредуемое Р-гликопротеидом выведение лекарственных средств полирезистентными опухолевыми клетками. Оказалось, что сходное действие верапамил оказывает и на хлорохин, уменьшая его выведение из пищеварительной вакуоли Plasmodium falciparum, тем самым частично восстанавливая чувствительность возбудителя (Foley and Tilley, 1998). Позже у Plasmodium falciparum были открыты два гена, гомологичных генам mtr, отвечающим за полирезистентность к антимикробным средствам у бактерий — pfmdrl и pfmdr2(Wilson et al.. 1989; Foote et al., 1989). Однако генетические исследования показали, что ни один из этих генов не связан с устойчивостью к хлорохину (Wellems et al., 1990). Ген pfmdrl кодирует белок Pgh I, подобный Р-гликопротеиду. При избыточной экспрессии этого гена плазмодий может приобрести относительную чувствительность к хлорохину, сохраняя устойчивость к таким препаратам, как мефлохин, галофантрин и хинин (Cowman et al., 1994). Популяционные испытания не обнаружили связи между устойчивостью к хлорохину и изменениями гена pfmdr/ (von Scidlein et al., 1997; Povoa et al., 1998; Zaliset al., 1998). He удалось доказать и эффективность совместного назначения хлорохина и ингибиторов опосредуемого Р-гликопротеидом транспорта при лечении малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину Plasmodium falciparum. Данные, полученные при изучении штаммов плазмодия, как лабораторных, так и выделенных от больных, — позволяют предположить, что устойчивость к хлорохину, мефлохину, гапофантрину и хинину обусловлена по крайней мере гремя различными механизмами (Zaliset al., 1998; Reed el al., 2000).
Недавно получила подтверждение гипотеза о существовании переносчика хлорохина в пищеварительную вакуоль плазмодия (Sanchez et al., 1997). В одном из исследований было установлено, что ген устойчивости Plasmodium falciparum к хлорохину расположен на 7-й хромосоме, на участке длиной 36 000 нуклеотидов (Su et al., 1997). В этом участке находится ген cg2 со сложным полиморфизмом, кодирующий белок с молекулярной массой 330 000. У 20 из 21 штамма определенный набор аллелейбыл связан с устойчивостью к хлорохину. Однако один штамм из 20 с таким набором аллелей оказался чувствительным, то есть наличие указанного набора аллелей было необходимым, но не достаточным условием устойчивости к хлорохину. Это исследование подтвердило клинические данные о различной природе устойчивости Plasmodium falciparum к хлорохину в Южной Америке, Азии и Африке. Белок Cg2, кодируемый геном cg2, обнаружен и в пищеварительной вакуоли, где он связан с малярийным пигментом, и в цитоплазме плазмодия, что также говорит об участии этого белка в переносе хлорохина (Su et al., 1997). Дальнейшие исследования подтвердили связь полиморфизма гена cg2 и устойчивости к хлорохину у штаммов, выделенных от людей, вернувшихся из эндемических районов (Durand et al., 1999). Уже выделены вещества, которые могут служить маркерами для выявления штаммов, устойчивых к хлорохину за счет наличия гена cg2(Goldberg et al., 1997). Таким образом, за различные механизмы устойчивости к хлорохину отвечает сложная система, состоящая из целого ряда генов.
был связан с устойчивостью к хлорохину. Однако один штамм из 20 с таким набором аллелей оказался чувствительным, то есть наличие указанного набора аллелей было необходимым, но не достаточным условием устойчивости к хлорохину. Это исследование подтвердило клинические данные о различной природе устойчивости Plasmodium falciparum к хлорохину в Южной Америке, Азии и Африке. Белок Cg2, кодируемый геном cg2, обнаружен и в пищеварительной вакуоли, где он связан с малярийным пигментом, и в цитоплазме плазмодия, что также говорит об участии этого белка в переносе хлорохина (Su et al., 1997). Дальнейшие исследования подтвердили связь полиморфизма гена cg2 и устойчивости к хлорохину у штаммов, выделенных от людей, вернувшихся из эндемических районов (Durand et al., 1999). Уже выделены вещества, которые могут служить маркерами для выявления штаммов, устойчивых к хлорохину за счет наличия гена cg2(Goldberg et al., 1997). Таким образом, за различные механизмы устойчивости к хлорохину отвечает сложная система, состоящая из целого ряда генов.==== Фармакокинетика ====
Фармакокинетика. Хлорохин хорошо всасывается при приеме внутрь, в/м и п/к введении. Распределяется он относительно медленно, объем распределения очень велик — более 100 л/кг (Krishna and White, 1996). Это объясняется способностью хлорохина накапливаться в тканях, особенно в печени, селезенке, почках, легких, тканях, содержащих меланин, и, в меньшей степени, в головном и спинном мозге. Хлорохин на 60% связывается с белками плазмы и метаболизируется в печени с участием микросомальных ферментов. При этом образуются два основных метаболита: N-дезэтилхлорохин и N,N-дидезэтилхлорохин (Ducharmeand Farinotti, 1996). Их сывороточные концентрации достигают соответственно 40 и 10% концентрации хлорохина. Правовращающий стереоизомер хлорохина в большей степени, чем левовращающий, связывается с белками плазмы и быстрее выводится из организма (Krishna and White, 1996). Почечный клиренс хлорохина составляет примерно половину его суммарного клиренса. Среди соединений хлорохина, обнаруживаемых в моче, 50% приходится на неизмененный препарат и 25% — на его основной метаболит N-дезэтилхлорохин. Выведение обоих соединений почками усиливается при закислении мочи.
Фармакокинетика хлорохина сложна: сывороточная концентрация сразу после введения зависит больше от особенностей распределения, чем от элиминации (Krishna and White, 1996). Препарат в значительной степени накапливается в тканях, поэтому, чтобы достигнуть необходимой сывороточной концентрации, начинают с насыщающей дозы. Хлорохин медленно распределяется, и при быстром парентеральном введении его сывороточная концентрация может временно стать слишком высокой или даже смертельной. Поэтому препарат вводят медленно путем длительной в/в инфузии или дробно небольшими дозами п/к или в/м (Foley and Tilley, 1998). Но все же безопаснее назначать хлорохин внутрь, так как скорость всасывания и распределения препарата при этом больше соответствуют друг другу. Сывороточная концентрация достигает максимальной через3—5 ч после приема внутрь. По мере ее снижения Т1/2 хлорохина увеличивается от нескольких дней до нескольких недель, отражая сначала медленное распределение, а затем медленное выведение препарата из тканевых депо. Конечный Т1/2, хлорохина составляет 30—60 сут, а следы препарата в моче можно обнаружить спустя годы после лечения.
3—5 ч после приема внутрь. По мере ее снижения Т1/2 хлорохина увеличивается от нескольких дней до нескольких недель, отражая сначала медленное распределение, а затем медленное выведение препарата из тканевых депо. Конечный Т1/2, хлорохина составляет 30—60 сут, а следы препарата в моче можно обнаружить спустя годы после лечения.==== Применение ====
Применение. Хлорохин — самый универсальный из противомалярийных препаратов, но с появлением устойчивых (частично или полностью) штаммов Plasmodium falciparum ценность его снизилась. Хлорохин действует сильнее хинина и менее токсичен, а для поддерживающей терапии его достаточно назначать лишь раз в неделю. Хлорохин не годится ни для профилактики, ни для радикального лечения малярии, вызванной Plasmodium vivax и Plasmodium ovale. Однако он высокоэффективен при лечении приступов малярии, вызванной этими видами, кроме районов (например, Океании), где обнаружены относительно устойчивые штаммы Plasmodium vivax (Newton and White, 1999). После отмены хлорохина могут возникать рецидивы малярии, вызванной Plasmodium vivivax, но интервалы между приступами удлиняются. Для искоренения плазмодия можно применять хлорохин совместно с примахином или назначить примахин после того, как больной покинет эндемическую зону. Хлорохин весьма эффективен для профилактики и лечения малярии, вызванной Plasmodium malariae и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum, которые все еще встречаются в отдельных эндемических районах (рис. 40.2). На фоне лечения приступ быстро стихает, исчезает пара-зитемия. У большинства больных температура нормализуется через 24—48 ч от начала приема препарата, а через 48—72 ч паразит не обнаруживается в толстой капле. Если на второй день лечения состояние больного не улучшается, малярия, скорее всего, вызвана устойчивым штаммом Plasmodium falciparum и хлорохин следует заменить хинином или другим быстродействующим гема-тошизотропным препаратом. При рвоте или коме хлорохин можно вводить парентерально до тех пор, пока больной не сможет принимать его внутрь. Но чаще в таких случаях переходят на введение хинидина глюконата. У детей в коме хлорохин хорошо всасывается и эффективен при введении через назогастральный зонд. В табл. 40.1 и 40.2 приведены схемы лечения и профилактики малярии. в том числе с применением хлорохина. В зависимости от состояния больного и от наличия устойчивых к хлорохину штаммов схемы могут меняться. Так, у лиц, проживающих в эндемических районах, нередко развивается частичная устойчивость к малярии. Таким больным может подойти сокращенная схема или будет достаточно симптоматического лечения.
Рисунок 40.2. Географическая распространенность малярии и устойчивых к хлорохину штаммов Plasmodium falciparum. Центр по контролю заболеваемости, 1993.
vax, но интервалы между приступами удлиняются. Для искоренения плазмодия можно применять хлорохин совместно с примахином или назначить примахин после того, как больной покинет эндемическую зону. Хлорохин весьма эффективен для профилактики и лечения малярии, вызванной Plasmodium malariae и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum, которые все еще встречаются в отдельных эндемических районах (рис. 40.2). На фоне лечения приступ быстро стихает, исчезает пара-зитемия. У большинства больных температура нормализуется через 24—48 ч от начала приема препарата, а через 48—72 ч паразит не обнаруживается в толстой капле. Если на второй день лечения состояние больного не улучшается, малярия, скорее всего, вызвана устойчивым штаммом Plasmodium falciparum и хлорохин следует заменить хинином или другим быстродействующим гема-тошизотропным препаратом. При рвоте или коме хлорохин можно вводить парентерально до тех пор, пока больной не сможет принимать его внутрь. Но чаще в таких случаях переходят на введение хинидина глюконата. У детей в коме хлорохин хорошо всасывается и эффективен при введении через назогастральный зонд. В табл. 40.1 и 40.2 приведены схемы лечения и профилактики малярии. в том числе с применением хлорохина. В зависимости от состояния больного и от наличия устойчивых к хлорохину штаммов схемы могут меняться. Так, у лиц, проживающих в эндемических районах, нередко развивается частичная устойчивость к малярии. Таким больным может подойти сокращенная схема или будет достаточно симптоматического лечения.==== Побочные эффекты ====
Побочные эффекты. При правильном подборе дозы хлорохин почти не дает побочных эффектов. Тем не менее быстрое парентеральное введение хлорохина — даже в терапевтических дозах — может привести к отравлению (см. выше). Побочные эффекты затрагивают главным образом сердечно-сосудистую систему и ЦНС. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы включают артериальную гипотонию, расширение сосудов, снижение сократимости миокарда, аритмии и остановку кровообращения. К побочным эффектам со стороны ЦНС относятся спутанность сознания, судороги и кома. Парентеральное введение более 5 г хлорохина за один раз смертельно. Спасти жизнь больному может И BJ1, введение адреналина и диазепама.
В дозах для лечения приступов малярии хлорохин (внутрь) может вызвать нарушения со стороны ЖКТ, головную боль, нарушения зрения и крапивницу. Иногда возникает зуд, особенно у темнокожих. При длительной поддерживающей терапии возможны головная боль, нечеткость зрения, диплопия, спутанность сознания, судороги, сыпь, похожая на красный плоский лишай, поседение, расширение комплекса QRS, изменения зубца Т. Эти нарушения обычно быстро проходят после отмены препарата. Изредка отмечаются гемолиз и угнетение кроветворения. Хлорохин может вызвать изменение цвета ногтей и слизистых и влиять на иммуногенность некоторых вакцин (Brachman et al., 1992; Horowitz and Carbonaro, 1992; Pappaioanouetal., 1986).
Высокие дозы хлорохина (> 250 мг/сут) или гидроксихлорохина при лечении других заболеваний могут оказывать тяжелое ототоксическое действие и вызывать необратимую ретинопатию, которая, по-видимому, связанас накоплением препарата в тканях, богатых меланином. При назначении менее 250 мг хлорохина в сутки ретинопатия не развивается (Rennie, 1993). Длительное лечение высокими дозами любого из производных4-аминохинолина иногда приводит к нейропатии и миопатии с поражением скелетных мышц и миокарда. Эти проявления исчезают, если препарат сразу отменить (Estes et al., 1987). В редких случаях при передозировке могут возникать неврологические и психические нарушения, вплоть до самоубийства. ==== Меры предосторожности и противопоказания ====
4-аминохинолина иногда приводит к нейропатии Хлорохин не рекомендуется назначать больным эпилепсией и миопатии с поражением скелетных мышц и миокардамиастенией (Griffin. 1999). Эти проявления исчезаютПри сопутствующих заболеваниях печени, тяжелых поражениях ЖКТ, если нервной системы и болезнях крови препарат сразу отменить (Estes et alназначают с большой осторожностью.Если такие состояния развиваются уже во время лечения, 1987)хлорохин следует отменить. В ред
ких случаях У больных с недостаточностью Г-6-ФД хлорохин может вызвать гемолиз (см. выше, «Примахин»), Не следует назначать одновременно с хлорохином препараты золота и фенилбутазон, поскольку все эти лекарственные средства вызывают дерматит. Больным с псориазом и эксфолнативной эритродермией хлорохин не назначают, так как он может вызвать резкое ухудшение состояния. Хлорохин вступает во взаимодействие с множеством разных препаратов. Его нельзя назначать совместно с мефлохином. поскольку при передозировке могут возникать неврологические этом повышается риск эпилептических припадков. Важно помнить, что хлорохин сводит на нет действие противосудорожных средств, а при совместном назначении с амиодароном или галофантрином увеличивает риск возникновения желудочковых аритмий. Хлорохин увеличивает сывороточные концентрации дигоксина и психические нарушенияциклоспорина, вплоть до самоубийстватем самым повышая риск побочных эффектов этих препаратов. При длительном лечении высокими дозами хлорохина раз в 3—6 мес следует проводить офтальмологическое и неврологическое обследование.
Меры предосторожности и противопоказания. Хлорохин не рекомендуется назначать больным эпилепсией и миастенией (Griffin. 1999). При сопутствующих заболеваниях печени, тяжелых поражениях ЖКТ, нервной системы и болезнях крови препарат назначают с большой осторожностью. Если такие состояния развиваются уже во время лечения, хлорохин следует отменить.== Антибактериальные средства ==
У больных с недостаточностью Г-6-ФД хлорохин может вызвать гемолиз (смВскоре после начала применения сульфаниламидов выяснилось, что они обладают противомалярийной активностью; это свойство активно изучалось во время Второй мировой войны. Тогда же было выявлено противомалярийное действие сульфонов — в 1943 г. дапсон был впервые использован для лечения тропической малярии. вышеПри тропической малярии, «Примахин»вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами (особенно в Африке), Не следует назначать одновременно сульфаниламиды применяют совместно с хлорохином препараты золота пириметамином и фенилбутазон, поскольку все эти лекарственные средства вызывают дерматитхинином. Больным с псориазом и эксфолнативной эритродермией хлорохин не назначают, так как он может вызвать резкое ухудшение состояния. Хлорохин вступает во взаимодействие с множеством разных препаратов. Его нельзя назначать совместно с мефлохином. поскольку при этом повышается риск эпилептических припадков. Важно помнить, что хлорохин сводит на нет Гематошизотропное действие противосудорожных средствтетрациклинов развивается медленно, а при совместном назначении их используют для кратковременной профилактики малярии и — в сочетании с амиодароном или галофантрином увеличивает риск возникновения желудочковых аритмий. Хлорохин увеличивает сывороточные концентрации дигоксина и циклоспоринахинином — для лечения малярии, тем самым повышая риск побочных эффектов этих препаратов. При длительном лечении высокими дозами хлорохина раз в 3—6 мес следует проводить офтальмологическое и неврологическое обследованиевызванной полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum.Антибактериальные средства
Вскоре после начала применения сульфаниламидов выяснилось, что они обладают противомалярийной активностью; это свойство активно изучалось во время Второй мировой войны. Тогда же было выявлено противомалярийное действие сульфонов — в 1943 г. дапсон был впервые использован для лечения тропической малярии. При тропической малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами (особенно в Африке), сульфаниламиды применяют совместно с пириметамином === Сульфаниламиды и хинином. Ге-матошизотропное действие тетрациклинов развивается медленно, их используют для кратковременной профилактики малярии и — в сочетании с хинином — для лечения малярии, вызванной полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum.сульфоны ===
Сульфаниламиды и сульфоны. Эти лекарственные средства относятся к гематошизотропным препаратам медленного действия и более активны в отношении Plasmodium falciparum, чем Plasmodium vivax. Сульфаниламиды — структурные аналоги па-рааминобензойной парааминобензойной кислоты — конкурентно ингибируют дигидро птероатсинтазу Plasmodium falciparum. Чтобы усилить противомалярийное действие сульфаниламидов, их применяют вместе с ингибиторами дигидрофолатредуктазы. Так, сульфадиазин в сочетании с ингибитором дигидрофолатредуктазы пириметамином и хинином с успехом используется в Африке при лечении приступов тропической малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами. В отдельных районах Африки комбинированный препарат сульфадоксина и пириметамина (сульфадоксин/пириметамин, см. выше) начинают принимать при приступе малярии еше до осмотра врачом. В состав еще одного комбинированного препарата, применяемого в Африке и действующего на устойчивых к хлорохину Plasmodium falciparum, входят дапсон и хлорпрогуанил.
Антагонисты фолиевой кислоты действуют медленно, и потому их лучше назначать вместе с быстродействующими и более эффективными препаратами, например производными артемизинина. Из-за высокой токсичности сульфадоксина длительный прием сульфадоксина/пиримстамина для профилактики тропической малярии больше не рекомендуют (см. выше и гл. 44) (Bjorkman and Phillips-Howard, 1991). Многие штаммы Plasmodium falciparum уже устойчивы к антагонистам фолиевойкислоты, и такая устойчивость быстро возникает в ходе лечения, что делает эти препараты все менее эффективными. Мутации, приводящие к замене аминокислот в разных участках гена дигидроптероатсинтазы Plasmodium falciparum, вызывают устойчивость к сульфадоксину, а также увеличивают К{ других сульфаниламидов и дапсона, снижая тем самым активность этих препаратов. В свою очередь, мутации гена дигидрофолатредуктазы вызывают устойчивость к пириметамину и циклогуанилу. Накапливаясь, мутации могут значительно снизить эффективность лечения тропической малярии комбинированными препаратами, в состав которых входят антагонисты фолиевой кислоты (Cowman, 1998).
кислоты, и такая устойчивость быстро возникает в ходе лечения, что делает эти препараты все менее эффективными. Мутации, приводящие к замене аминокислот в разных участках гена дигидроптероатсинтазы Plasmodium falciparum, вызывают устойчивость к сульфадоксину, а также увеличивают К{ других сульфаниламидов и дапсона, снижая тем самым активность этих препаратов. В свою очередь, мутации гена дигидрофолатредуктазы вызывают устойчивость к пириметамину и циклогуанилу. Накапливаясь, мутации могут значительно снизить эффективность лечения тропической малярии комбинированными препаратами, в состав которых входят антагонисты фолиевой кислоты (Cowman, 1998).=== Тетрациклины ===
Тетрациклины. При лечении приступов малярии, вызванной полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum, которые отчасти устойчивы и к хинину, тетрациклины представляют особую ценность (Chongsuphajaisiddhi et al., 1986). Действуют тетрациклины медленно, и потому, чтобы быстро снизить уровень паразитемии, к ним обязательно добавляют хинин. Назначать можно любой из препаратов, но обычно предпочтение отдаюттетрациклину или доксициклину. Тетрациклин высокоактивен в отношении тканевых шизонтов Plasmodium falciparum, устойчивых к хлорохину, но применять его для длительной профилактики малярии не рекомендуют. Доксициклин же назначают людям, выезжающим в эндемические районы, для кратковременной профилактики малярии, вызванной полирезистентными штаммами. Схемы приема тетрациклинов приведены в табл. 40.1 и 40.2. Тетрациклины оказывают побочное действие на кости и зубы, поэтому эти препараты нельзя назначать беременным и детям до 8 лет. При лечении тетрациклинами может возникнуть фотосенсибилизация или суперинфекция устойчивыми к ним микроорганизмами — это прямое показание к отмене препаратов как при лечении, так и при профилактике (гл. 47).
== Принципы профилактики и лечения малярии==
Борьба с малярией сложна. Более 85% случаев малярии вызывает Plasmodium falciparum, и именно на тропическую малярию приходится большинство летальных исходов. Устойчивость Plasmodium falciparum к имеющимся лекарственным средствам продолжает расти. К счастью, малярию, вызванную Plasmodium ovale, Plasmodium malariae и большинством штаммов Plasmodium vivax, пока еще удается вылечить хлорохином (Newton and White, 1999), и в отдельных районах еще встречаются чувствительные к нему штаммы Plasmodium falciparum. Однако, за исключением Мексики, Центральной Америки к западу от Панамского канала, стран Карибского бассейна и некоторых районов Южной Америки и Ближнего Востока, во всех эндемических районах преобладают штаммы Plasmodium falciparum, устойчивые к этому препарату (рис. 40.2). Кроме некоторых областей Африки, возбудители, устойчивые к хлорохину, устойчивы и к су-льфадоксину/пириметамину, недорогому комбинированному препарату из двух антагонистов фолиевой кислоты, который широко используется для лечения тропической малярии. Тропическая малярия, вызванная полирезистентными возбудителями, протекает тяжело и чаше всего встречается в Юго-Восточной Азии и Океании, но теперь она захватила и Южную Америку и угрожает Африке. При монотерапии, например мефлохином или хинином, такая форма малярии может не поддаться лечению даже токсическими дозами препаратов.
Генетические исследования показывают, что в эндемических районах каждый штамм Plasmodium falciparum содержит множество клонов паразита с разной степенью устойчивости к противомалярийным препаратам (Druil-he et al., 1998). Каждый клон может быть устойчив к целому ряду препаратов, и разные клоны по-разному отвечают на лечение. С другой стороны, устойчивость клона к определенному препарату может быть опосредована несколькими, подчас неоднородными, мутациями. Таким образом, монотерапия тропической малярии способствует отбору и распространению устойчивых штаммов, что в конце концов делает такое лечение неэффективным и даже опасным для больного. Паразиты, устойчивые к нескольким препаратам, могут быстрее вырабатывать устойчивость к новым противомалярийным средствам (Rathod etal., 1997). Наряду с данными фармакокинетических и фармакодинамических исследований это наблюдение подчеркивает, насколько важно при лечении тропической малярии, вызванной устойчивыми плазмодиями, использовать не менее двух препаратов, дополняющих друг друга по механизму действия (White, 1997, 1999). Обнадеживающие результаты получены при использовании таких схем: производное артемизинина, а затем мефлохин; производное артемизинина, хлорпрогуа-нил хлорпрогуанил и дапсон; атоваквон/прогуанил. Рекомендованные схемы профилактики и лечения малярии у неиммунных лиц представлены в табл. 40.1 и 40.2. Схемы эти ориентировочные, со временем устаревают и требуют поправок, учитывающих состояние и место проживания больного, происхождение, вид и устойчивость возбудителя, а также противомалярийные препараты, применяемые в данной местности.
Здесь мы рассмотрим лишь общие принципы профилактики и лечения малярии. Подробнее о каждом препарате и его применении можно узнать из предыдущих разделов этой главы и из дополнительной литературы (Zucker and Campbell, 1993; Newton and White, 1999). Последние сведения о районах с повышенным риском заражения малярией и о ее профилактике можно получить в Центре по контролю заболеваемости, либо на странице Центра в интернете (www.cdc.gov/travel/travel.html), либо по бесплатному факсу (888-232-3299). Срочную консультацию по лечению круглосуточно предоставляют в Отделе паразитологии Центра по контролю заболеваемости (тел. 770-488-7760).
Медикаментозная профилактика не должна заменять простые и недорогие меры предупреждения малярии. Так, находясь в эндемических районах, нужно пользоваться индивидуальными средствами защиты от укусов — особенно утром и вечером, когда комары наиболее активны. Одежду лучше выбирать темную и с длинными рукавами, использовать репелленты на основе 30% диэ-тилтолуамида (ДЭТА), спать в хорошо защищенных от комаров помещениях (оконные сетки или пологи, пропитанные перметрином или другими пиретринами) (Zucker and Campbell, 1993).
В эндемических районах лучший препарат для профилактики — мефлохин. При непереносимости мефлохина назначают доксициклин. Если противопоказаны оба эти препарата, остается только рассчитывать на менее эффективные схемы. Так, в некоторых областях Африки южнее Сахары для профилактики малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами Plasmodium falciparum, используют хлорохин в сочетании с прогуа-ниломпрогуанилом. Там, где эти штаммы широко распространены, сульфадоксин/пириметамин больше не рекомендуют для профилактики из-за высокого риска побочных эффектов. Но при подоз рении подозрении на приступ малярии, когда медицинская помощь недоступна, следует начать профилактику хлорохином и однократно принять терапевтическую дозу сульфадоксина/пириметамина. В то же время при приступах малярии, вызванной полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum (например, в Юго-Восточной Азии) антагонисты фолиевой кислоты могут оказаться бесполезными. Случается, что не помогает и профилактика мефлохином или доксициклином — тогда не остается ничего, как бороться с приступами малярии, повторяя при необходимости курсы лечения (см. ниже). В тех немногих районах, где Plasmodium falciparum все еще чувствительны к хлорохину, этот препарат вполне годится для профилактики. Он же остается лучшим средством для лечения и профилактики малярии. вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae. Назначать примахин для искоренения Plasmodium vivax следует лишь после того, как больной покинет эндемический район.
Лечение приступов малярии, вызванной разными видами плазмодия, начинается одинаково, за исключением случаев, обусловленных устойчивыми штаммами Plasmodium falciparum. От вида зависит лишь дальнейшее лечение. Приступ малярии требует неотложной помощи, особенно у самых уязвимых групп населения: неиммунных лиц, беременных и детей младшего возраста. При подозрении на тропическую малярию (по сведениям о поездках и клинической картине) сразу же назначают быстродействующие гематошизотропные препараты. При этом не стоит дожидаться подтверждения диагноза, так как состояние таких бальных может ухудшаться очень быстро. К тому же картина заболевания может быть атипичной, а на ранних стадиях малярийные плазмодии в толстой капле обнаруживаются не всегда. Для лечения малярии, вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae и чувствительными к хлорохину штаммами Plasmodium falciparum, лучше всего подходит хлорохин. Назначают его, по возможности, внутрь, но при соблюдении соответствующих предосторожностей (см. выше) хлорохин можно вводить в/м и даже в/в. В течение 48—72 ч от начала лечения состояние больных должно значительно улучшиться, а уровень паразитемии (оценивают ежедневным исследованием толстой капли) — снизиться. Если этого не происходит либо паразитемия не исчезает в течение 7 сут, то, скорее всего, возбудитель устойчив к хлорохину. В подобном случае, а также в тех случаях, когда сведения о поездках позволяют предположить устойчивость Plasmodium falciparum к хлорохину, — препаратом выбора, несмотря на токсичность, становится хинин. При тропической малярии, вызванной полирезистентными плазмодиями, хинин назначают в сочетании с гематошизот-ропными препаратами медленного действия, например антагонистами фолиевой кислоты или тетрациклинами, — выбор конкретного препарата определяется многими факторами (см. выше и табл. 40.2). Опять же, хинин лучше всего назначать внутрь (хинина сульфат), но до тех пор, пока больной не сможет принимать пишу, препарат вводят в/в (хинина дигидрохлорид). Правда, во многих больницах США вместо хинина ди гидрохлорида применяют сейчас хинидина глюконат. При тяжелой тропической малярии с высоким уровнем паразитемии может потребоваться обменное переливание крови (Miller et al., 1989).
Приступы малярии могут возникать вновь во время и после курса лечения, даже в отсутствие повторного заражения. Рецидивы, вызванные Plasmodium vivax, Plasmodium ovale или Plasmodium malariae, обычно хорошо поддаются повторному курсу лечения хлорохином, причем в случае малярии, вызванной Plasmodium vivax или Plasmodium ovale, одновременно с хлорохином или после него назначают примахин. Иногда при малярии, вызванной Plasmodium vivax, для полного искоренения возбудителя приходится назначать повторный курс примахина. Рецидивы тропической малярии или паразитемия, сохраняющаяся после лечения хлорохином, обычно указывают на устойчи-вость возбудителя к хлорохину (с клинической классификаци ей классификацией лекарственной устойчивости можно ознакомиться по дополнительной литератур», см. World Health Organization, 1981). С устойчивостью Plasmodium falciparum к хлорохину удалось справиться назначением хинина в сочетании с противомалярийным препаратом медленного действия (например, доксициклином) в Юго-Восточной Азии или с антагонистом фолиевой кислоты (например, сульфадоксином/пириметамином) — в Африке (табл. 40.2); Но ценность таких схем снижается из-за высокого риска побочных эффектов при приеме хинина в течение 7 сут' тем более что растущая устойчивость Plasmodium falciparum требует все большего повышения дозы. К тому же больные часто не соблюдают предписания врачей. Там, где отсутствует устойчив вость к обоим препаратам, хинин можно заменить на мефлохин. Однако мефлохин нельзя вводить парентерально и нельзя принимать вместе с хинином. Кроме того, для полного искоренения паразита, который in vitro проявляет перекрестную устойчивость к хинину, могут потребоваться токсические дозы мефлохина. Что касается лечения тропической малярии, вызванной полирезистентными штаммами, — здесь большие надежды возлагают на производные артемизинина, которые еще проходят клинические испытания. Эти препараты действуют быстрее и сильнее других гематошизотропных средств, значительно снижают уровень паразитемии и отлично сочетаются с мефлохином или хлорпрогуанилом и одним из сульфонов. Устойчивость паразитов к этим относительно безопасным препаратам минимальна. По-видимому, это объясняется быстрым действием и очень коротким Т|/2 производных артемизинина (см. выше). Малярия, вызванная полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum, с успехом лечится атоваквоном в сочетании с противомалярийным бигуанидом (прогуанилом или хлорпрогуанилом). Однако эти комбинации довольно дороги, и, вероятно, к ним также вскоре разовьется устойчивость — штаммы Plasmodium falciparum, устойчивые к каждому из препаратов в отдельности, существуют уже сейчас.
Малярия, особенно тропическая, представляет серьезную угрозу для детей и беременных. У детей применяют в целом те же схемы, что и у взрослых, лишь уменьшают дозы в соответствии с возрастом и принимают необходимые меры предосторожности. Однако назначение тетрацикпинов детям до 8 лет допустимо только по экстренным показаниям. Беременным по возможности лучше отказаться от поездки в эндемические районы. Если хлорохин, прогуанил и производные артемизинина признаны безопасными, то антагонисты фолиевой кислоты, тетрациклины и примахин беременным противопоказаны (см. выше и табл. 40.1 и 40.2).
== Перспективы==
На противомалярийные средства некогда возлагали большие надежды в плане борьбы с этим опасным и нередко смертельным заболеванием. Но будущее их представляется туманным, если дальнейшие исследования и разработка новых мощных препаратов не получат должного финансирования и не окажутся в руках умелых и грамотных специалистов. Существующие сегодня противомалярийные препараты повторяют историю других антимикробных средств — возникают и распространяются все более устойчивые штаммы Plasmodium falciparum, а эффективные ранее препараты, например хлорохин, быстро устаревают. Разработка же и выпуск новых препаратов, способных спасти жизнь многим больным (например, производных артемизинина), идет слишком медленно, не поспевая за растущими потребностями.
Тем не менее именно в последнее время в области патогенеза и лечения малярии сделаны важнейшие открытия. Так, найдены методы выделения из организма человека и животных и выращивания чувствительных и устойчивых клонов Plasmodium falciparum, что предоставило материал, необходимый для изучения биологиче- ских биологических свойств и механизмов устойчивости плазмодия, а также для поиска молекулярных мишеней новых препаратов. Не за горами полная расшифровка генома Plasmodium falciparum. Вместе с достижениями в других областях науки это открытие, несомненно, послужит толчком к созданию новых противомалярийных средств.
Клинические испытания противомалярийных средств должны идти в ногу с разработкой новых препаратов. Рациональный подход к борьбе с малярией означает, что нужны активные исследования фармакодинамики и фармакокинетики, которые помогут разработать схемы лечения и выявить показания к применению противомалярийных препаратов у разных групп населения при заболеваниях, вызванных разными видами плазмодия.
 
Подробнее об эпидемиологии, этиологии, о патогенезе, клинической картине, лечении и профилактике малярии см. гл. 216 руководства Harrison’s Principles of Internal Medicine, 14th ed., McGraw-Hill, New York, 1998 (русск. пер. «Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону», М., «Практика», 2002).

SportWiki энциклопедия

Партнёр магазин спортивного питания Спортфуд, где представлена сертифицированная продукция