2149
правок
Изменения
→Структура тиреоидных гормонов
== Структура тиреоидных гормонов ==
Тиреоидные гормоны Т3 и Т4 — йодированные производные аминокислоты тиронина (рис. 57.1). [[Image:Gm57_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 57.1. Тиронин,тиреоидные гормоны и их предшественники]] Т4 был получен в чистом виде Кендаллом в 1915 г. из гидролизата щитовидной железы. Оказалось, что полученное вещество обладает таким же физиологическим действием, что и экстракт щитовидной железы. Через 11 лет Харингтон выяснил химическую структуру Т4, а в 1927 г. вместе с Барджером синтезировал этот гормон.
После выделения Т4 и определения его химической структуры считалось, что это вещество полностью определяет гормональную активность щитовидной железы. Однако тщательные расчеты показали, что препараты ткани щитовидной железы увеличивают теплопродукцию сильнее, чем следовало ожидать исходя из содержания в них Т4. Эта загадка была решена после открытия, получения в чистом виде, а затем и синтеза Т3 (Gross and Pitt-Rivers, 1952; Roche et al., 1952a, b). В дальнейшем было показано, что Т3 оказывает примерно такое же физиологическое действие, что и Т4, но активность Т3 намного выше (Gross and Pitt-Rivers, 1953а, b).
Основные структурные предпосылки активности тиреоидных гормонов в настоящее время известны (Jorgensen, 1964; Cody, 2000; Wagner et al., 1995). Производные с заместителями только в положении 3’ активнее производных с двумя заместителями в положениях 3' и 5'. Так, Т3 в пять раз активнее Т4, а 3'-изопропил-3,5-дийодтиронин — в 7 раз.
Хотя сама по себе структура заместителей в положениях 3,5, 3' и 5' имеет некоторое значение для проявления активности, гораздо важнее влияние заместителей на конформацию молекулы. В тиронине два ароматических кольца соединены эфирной связью под углом 120* друг к другу, при этом они свободно вращаются вокруг своих осей. На рис. 57.2 [[Image:Gm57_2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 57.2. Пространственная структура 3,5-дийодтиронина.]]схематично показано, что йодирование в положениях 3 и 5 ограничивает подвижность колец и плоскости колец оказываются в перпендикулярном положении друг к другу. Даже негалогеновые производные тиронина обладают некоторой активностью, если они имеют такую конформацию. В целом биологическая активность йодтирони нов коррелирует с их сродством к рецептору тиреоидных гормонов (Chin and Yen, 1997; Anderson et al., 2000), однако на клиническую эффективность этих препаратов влияют и такие факторы, как сродство к белкам плазмы, легкость проникновения в клеточное ядро и скорость метаболизма.
Недавние результаты изучения структурно-функциональной зависимости тиреоидных гормонов свидетельствуют о возможном антитиреоидном действии некоторых растительных флаво-ноидов, использующихся в народной медицине. В частности, эти флавоноиды ингибируют фермент, катализирующий превращение Т4 в Т3, — 5'-дейодиназу типа I (Cody, 2000), а также конкурируют с Т4 за связывание с транстиретином. Методами компьютерного моделирования было показано, что сходство флавоноидов с тиреоидными гормонами обусловлено расположением ароматических колец.