4702
правки
Изменения
Нет описания правки
Простые и сложные эфиры ретинола также обладают биологической активностью. Для ее проявления необходимо наличие в молекуле циклического фрагмента (β-иононового кольца в ретиноле или более ненасыщенного дегидро-β-иононового кольца в 3-дегидроретиноле); гидрогенизация лишает молекулу биологической активности. Среди известных производных ретинола наибольшей биологической активностью обладают полностью транс-ретинол и его альдегид; 3-дегидроретинол действует примерно на 60% слабее.
Ретиноевая кислота (производное ретинола с окисленной спиртовой группой) обладает не всеми свойствами ретинола и у некоторых видов животных с авитаминозом А не восстанавливает зрение и репродуктивную функцию. Однако она оказывает мощное стимулирующее влияние на рост и дифференцировку эпителиальных тканей. Полностью транс-ретиноевая кислота (третиноин) является, по-видимому, активной формой витамина А во всех тканях, за исключением сетчатки. In vitro [[Третиноин (изотретиноин)|третиноин ]] в 10— 100 раз активнее ретинола. В организме третиноин изомеризуется в изотретиноин (13-цис-ретиноевую кислоту), который действует на эпителиальные ткани почти так же, как третиноин, но в 5 раз менее активно вызывает симптомы гипервитаминоза А.
Синтезированы многочисленные аналоги ретиноевой кислоты, в том числе [[этретинат ]] — этиловый эфир активного вещества ацитретина. Эти соединения являются представителями так называемых ретиноидов второго поколения, содержащих ароматическое кольцо; на одни процессы они действуют сильнее, а на другие — слабее, чем третиноин. Высокоактивные ретиноиды третьего поколения содержат два ароматических кольца, которые ограничивают гибкость полиеновой боковой цепи. Ароматические ретиноиды этого класса называют аротиноидами; к ним относится карбоновая кислота Ro 13-7410, а также этилсу-льфон этилсульфон Ro 15-1570. Строение ретиноевых кислот и некоторых ароматических ретиноидов показано на рис. 64.2. Структурно-функциональной зависимости у синтетических ретиноидов посвящен специальный обзор (Symposium, 1989b). Физиологические функции и фармакологическое действие. Витамин А выполняет в организме ряд важнейших функций. Он необходим для работы сетчатки, пролиферации и дифференцировки эпителия, остеогенеза, размножения и эмбрионального развития. Наряду с некоторыми [[Каротиноиды|каротиноидами ]] витамин А повышает иммунитет, ослабляет последствия ряда инфекционных заболеваний и может препятствовать развитию злокачественных новообразований. Все это привлекает большое внимание к ре-тиноидам ретиноидам как возможным средствам профилактики онкологических заболеваний и лечения предраковых состояний. Ретиноиды и их аналоги применяются при ряде кожных заболеваний, включая старческие изменения кожи и последствия солнечного ожога (гл. 65).
Функции витамина А осуществляют разные производные ретинола. В процессах зрения участвует ретиналь, а на пролиферацию, дифференцировку и трансформацию тканей влияет, по-видимому, ретиноевая кислота. Ретиналь и зрительный цикл. Давно известно, что дефицит витамина А нарушает способность видеть в сумерках; такое состояние называют гемералопией (куриной слепотой). Пониманию этого феномена способствовал ряд фундаментальных исследований (Wald, 1968 и др).
С мочой и калом выводятся и некоторые другие водорастворимые метаболиты ретинола. Сам ретинол в моче здорового человека не обнаружен.
== Применение ==
=== Авитаминоз А ===
В норме потребности взрослого человека в витамине А обеспечиваются обычной пищей. Дополнительный прием витамина показан при его дефиците и для профилактики авитаминоза в группах риска — например, в раннем детском возрасте или у женщин во время беременности и лактации, то есть в периоды высокой потребности в витамине А. Авитаминоз А требует интенсивного лечения с последующим полноценным питанием.
Ретинол выпускается во многих лекарственных формах. Лучше всего он всасывается из водных микроэмульсий, хуже — из эмульсий и медленнее всего — из масляных растворов. Масляные растворы обеспечивают большее запасание витамина в печени, тогда как водные препараты (микроэмульсии и эмульсии) — более высокие его сывороточные концентрации. Витамин А выпускается в капсулах. В качестве местного средства используют третиноин. При псориазе назначаютацитретин внутрь. Изотретиноин (13-цис-ретиноевоя кислота) и этретинат также -предназначены для приема внутрь. Адапален — синтетический аналог ретиноевой кислоты, который избирательно взаимодействует с некоторыми ретиноидными рецепторами, но не с внутриклеточными белками, связывающими ретиноевую кислоту. Его применяют местно для лечения угрей.
Во время беременности и лактации рекомендуется увеличить потребление витамина А примерно на 25%. Поскольку американцы обычно получают с пищей достаточное количество витамина, дополнительный его прием, как правило, не требуется. Тем не менее в США детям младшего возраста широко назначают витаминные добавки. Следует помнить, однако, что потребление здоровыми детьми ретинола в дозе всего 6 мг/сут (20 ООО МЕ/сут) на протяжении 1—2 мес может вызвать токсические явления.
Длительная терапия ретинолом показана в редких случаях нарушения его всасывания или запасания в печени (например, при стеаторее, обструкции желчных путей, циррозе печени и после гастрэктомии). Заместительная терапия ретинолом может потребоваться и при состояниях, сопровождающихся значительными его потерями. При нарушении всасывания или тяжелых дефектах зрения можно парентерально вводить водные микроэмульсии витамина. Потребность в ретиноле возрастает при инфекционных заболеваниях, характеризующихся ускоренным обновлением клеток слизистой и увеличением экскреции ретинола с мочой. Однако нет данных, которые указывали бы на снижение риска инфекционных заболеваний при потреблении ретинола сверх нормы. Хотя витамин А в умеренных количествах, по-видимому, безвреден, при алкоголизме даже небольшие его количества могут усугублять поражение печени. При назначении витамина А в качестве пищевой добавки следует помнить, что потребление 1,5 мг/сут ретинола в полтора раза превышает суточную потребность. Длительный прием значительно больших доз может привести к гипервитаминозу.
Детям при квашиоркоре и других состояниях, сопровождающихся тяжелым авитаминозом А, рекомендуется однократная инъекция ретинола, 30 мг в/м (в виде водной микроэмульсии ретинола пальмитата), с последующим периодическим приемом ретиноидов внутрь. ВОЗ предлагает следующую схему лечения ксерофтальмии у детей старше 1 года: ретинола пальми-тат, 110 мг (200 ООО ME) внутрь или 55 мг (100 000 ME) в/м, на следующий день и перед выпиской — еще по 110 мг (200 000 ME) внутрь. Одновременно назначают витамин Е (40 ME), поскольку он, по-видимому, увеличивает эффективность ретинола. Беременные женщины должны получать лишь небольшие дозы ретиноидов.
=== Кожные болезни ===
Витамин А может помочь при некоторых кожных заболеваниях, таких, как угри, псориаз, болезнь Дарье и ихтиоз. В таких случаях вместо ретинола широко используют другие ретиноиды (гл. 65).
=== Злокачественные новообразования и другие заболевания ===
Большое внимание уделяется возможному профилактическому и лечебному действию витамина А и других ретиноидов при злокачественных новообразованиях (Lippman et al., 1994). В недавних исследованиях получены обнадеживающие результаты в отношении профилактики рака головы и шеи, кожи, толстой кишки и шейки матки, а также лечения уже имеющихся опухолей головы и шеи, щитовидной железы и легких. Продолжающиеся исследования должны в ближайшем будущем внести окончательную ясность в этот вопрос. Клинические испытания, однако, не подтверждают защитной роли каротиноидов, и пока нельзя рекомендовать каротиноидные или ретиноидные добавки с целью профилактики злокачественных новообразований. Лучше при сбалансированной диете потреблять больше фруктов и овощей.
Примером заболеваний, при которых ретиноевая кислота оказывает лечебное действие, служит промиелоцитарный лейкоз. У значительной части больных с этой формой острого лейкоза, на долю которой приходится около 15% всех острых нелимфобластных лейкозов у взрослых (Chen et al., 1991), обнаруживается необычная хромосомная транслокация t(15,17), повреждающая ген ретиноидного RARa-рецептора на хромосоме 17. Кроме того, ретиноевая кислота регулирует рост и дифференцировку миелоидных клеток in vitro (Collins etal., 1990). Введение третиноина больным с острым промиелоцитарным лейкозом способствовало дифференцировке опухолевых клеток и резко увеличивало вероятность ремиссий. У больных, реагирующих на такое лечение, имелся дефектный ретиноидный RARa-рецептор (Castaigne et al., 1990; Warrell et al., 1991). К сожалению, несмотря на высокую долю полных ремиссий, почти всегда наблюдались ранние рецидивы независимо от последующего лечения (Castaigne et al., 1990). Тем не менее эти данные позволяют надеяться, что новые препараты ретиноидов окажутся эффективными средствами лечения лейкозов, а также других, более распространенных злокачественных новообразований.