== Препараты для лечения остеопороза ==

Физиологическая роль кальция и его применение при гипокальциемических состояниях рассматривались выше. Что же касается его значения как средства профилактики остеопороза, то оно в разных возрастных периодах различно. В детском и подростковом возрасте потребление кальция — необходимое условие прироста массы костной ткани. В контролируемых исследованиях установлено, что дополнительный прием кальция способствует увеличению массы костной ткани у подростков (Johnston et al., 1992; Lloid et al., 1993), хотя не известно, изменяет ли это максимальную величину массы костной ткани. Повышенное потребление кальция на третьем десятилетии жизни увеличивает прирост массы костной ткани в этот период (Recker et al., 1992). Данные о целесообразности дополнительного приема кальция в начале постклимактерического периода, когда потеря массы костной ткани связана в основном со снижением уровня эстрогенов, противоречивы. Сообщалось о слабом влиянии кальция на состояние губчатого вещества, однако прием препаратов кальция, даже на фоне высокого содержания кальция в пище, замедляет потерю компактного вещества (Riis et al., 1987). У пожилых увеличенное потребление кальция замедляет обновление костной ткани, увеличивает плотность костной ткани и снижает риск переломов (Chapuy etal., 1992; Recker etal., 1996; Dawson-Hughes et al., 1997).

При невозможности или нежелании обогатить рацион пищевыми продуктами с высоким содержанием кальция больной может выбрать один из многих приятных на вкус и недорогих препаратов кальция. Существует огромное количество препаратов, содержащих соли кальция: обычно назначают кальция карбонат, но имеются также лактат, глюконат, фосфат и цитрат кальция, а также гвдроксиапатит. Загрязнение свинцом некоторых партий костной муки ограничивает ее применение в качестве источника кальция. Кальция цитрат, по-видимому, всасывается лучше, чем другие его соли. Однако все соли кальция всасываются достаточно хорошо, и для многих людей цена и вкус препарата имеют большее значение, чем незначительные различия в эффективности. Обычно препараты кальция назначают из расчета 1000 мг кальция в сутки (такое количество содержится, например, в 1 л молока). Поскольку обычный рацион пожилых людей содержит кальций в количестве 500—600 мг/сут, общее потребление кальция у них при этом возрастает примерно до 1500 мг/сут. Для компенсации потерь эндогенного кальция с калом могут потребоваться более высокие дозы, но при потреблении кальция свыше 2000 мг/сут часто возникает запор. Препараты кальция, как правило, принимают во время еды.

Физиологическая роль витамина D и его метаболитов, а также их применение при гипокальциемии, рахите и остеомаляции обсуждались выше. При пограничном или недостаточном содержании витамина D в организме дополнительный прием его умеренных доз (400—800 МЕ/сут) улучшает всасывание кальция в кишечнике, подавляет процесс обновления костной ткани и увеличивает плотность костной ткани. Результаты двух европейских исследований показали, что дополнительный прием витамина D снижает риск переломов (Chapuy etal., 1992; Heikinheimoetal., 1992). Цель назначения кальцитриола при остеопорозе — не профилактика авитаминоза D, а подавление функции паращитовидных желез и обновления костной ткани. Кальцитриол и другое полярное производное витамина D — альфакальцидол — часто назначают в Японии и других странах (Fujita, 1992; Tilyard et al., 1992), однако в США опыт применения этих средств неоднозначен. Высокие дозы кальцитриола, по-видимому, в большей степени увеличивают плотность костной ткани, но при этом возрастает также риск гиперкальциурии и гиперкальциемии. Это требует тщательного наблюдения за больным и подбора доз. Токсическое действие кальцитриола можно ослабить, уменьшая потребление кальция (Gallagner and Goldgar, 1990). Низкая распространенность гиперкальциурии и гиперкальциемии при применении кальцитриола в Японии может быть связана с относительно малым потреблением кальция в этой стране. Целесообразность использования полярных производных витамина D заслуживает дальнейшего изучения, но их токсичность пока не позволяет рекомендовать эти средства для широкого применения.

Значение заместительной терапии эстрогенами в постменопаузе для сохранения массы костной ткани и профилактики переломов подтверждено многочисленными данными (Lindsay etal., 1976; Horsmanetal., 1977; Reckeretal., 1977; Hutchinson et al., 1979; Weiss et al., 1980). Исследования показывают, что эстрадиол, действуя на остеобласты, снижает выработку ИЛ-6 и увеличивает выработку остеопротегерина, тем самым препятствуя мобилизации предшественников остеокластов (Gi-rasole et al., 1992).

Заместительную терапию эстрогенами лучше начинать сразу после наступления менопаузы, когда ускоряется обновление костной ткани. Однако положительный эффект эстрогенов наблюдается даже у женщин старше 65 лет. Многие пожилые женщины отказываются от заместительной терапии из-за ее побочных эффектов (в частности, циклических кровотечений). Поэтому назначение такой терапии требует индивидуального подхода. Подробнее об эстрогенах и о прогестагенах см. [[Половые гормоны]].

Проведена большая работа по получению эстрогенов, избирательно действующих на ткани. Один из таких препаратов — ралоксифен — действует как эстроген на костную ткань и печень, но не влияет на матку, а на молочные железы действует как антиэстроген (гл. 58). У женщин в постменопаузе ралоксифен стабилизирует и до некоторой степени увеличивает плотность костной ткани снижая риск компрессионных переломов позвонков (Delmas et al., 1997; Ettingeret al., 1999). Ралоксифен применяется как для профилактики, так и для лечения остеопороза.

Физиологическая роль кальцитонина и его применение для лечения гиперкальциемии и болезни Педжета рассматривались выше. Он значительно подавляет резорбцию костной ткани остеокластами и тем самым несколько увеличивает массу костной ткани при остеопорозе (Gruber et al., 1984; Civi-tellietal., 1988; Mazzuolietal., 1986). Его эффект наиболее выражен у больных с высокой скоростью обновления костной ткани (Civitelli et al., 1988): масса костной ткани может увеличиться на 10—05%, а затем стабилизируется. Причина такого эффекта — уменьшение числа единиц костного обновления. Недавно показано, что применение кальцитонина интраназально в дозе 200 МЕ/сут примерно на 40% снижает риск компрессионных переломов позвонков у женщин с остеопорозом.

Применение этих препаратов при гиперкальциемии и болезни Педжета также обсуждалось выше. Дифосфонаты оказались наиболее эффективным современным средством профилактики и лечения остеопороза. Если этидронат натрия может вызывать остеомаляцию, то новые дифосфонаты подавляют резорбцию костной ткани в дозах, не угнетающих минерализацию костей. Первым из дифосфонатов для лечения остеопороза был алендронат натрия. Трехлетнее клиническое испытание показало, что назначение алендроната натрия женщинам в постменопаузе с низкой плотностью костной ткани и переломами позвонков повышает плотность костной ткани и уменьшает риск повторных переломов (Black et al., 1996). У женщин, получавших алендронат натрия, частота переломов позвонков и других костей (включая переломы шейки бедренной кости) была примерно на 50% меньше, чем у тех, кто получал плацебо. В сопутствующем исследовании аналогичный эффект алендроната натрия выявлен и у женщин с низкой плотностью костной ткани, но без переломов позвонков (Cummings et al., 1998). Алендронат натрия способствует сохранению плотности костной ткани не только у женщин в первые годы после менопаузы (Hosking et al., 1998), но и у мужчин, а также у больных, получающих глюкокортикоиды (Saag et al., 1998). Сейчас алендронат натрия применяют для профилактики и лечения остеопороза, вызванного избытком глюкокортикоидов, и постклимактери-ческого остеопороза. Рекомендуемая профилактическая доза составляет 5 мг/сут, а лечебная — 10 мг/сут.

Хотя в клинических испытаниях алендронат натрия в целом переносился хорошо, иногда он все же вызывает симптомы эзофагита. Их часто удается ослабить, если запивать таблетку водой в положении стоя. Если это не помогает, то перед сном принимают ингибиторы Н\К'-АТФазы (гл. 37). Меньше побочных эффектов при той же эффективности наблюдается при приеме алендроната натрия по 40 мг один раз в неделю. Если, несмотря на это, все же возникают выраженные признаки эзофагита, следует перейти на введение памидроната натрия, 30 мг путем в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 мес. Памидронат натрия хорошо переносится. При первом введении могут возникать боли и небольшая лихорадка, но эти явления быстро исчезают и при последующих инфузиях, как правило, не возобновляются. Ризедронат натрия в дозе 5 мг/сут также повышает плотность костной ткани и снижает риск переломов позвонков в постменопаузе (Harris et al., 1999); вскоре, по-видимому, его применение при постклимактерическом остеопорозе будет официально утверждено. Сейчас испытывается еще один активный дифосфонат — ибандронат натрия.

Эти препараты не подавляют резорбцию костной ткани непосредственно, но снижают экскрецию кальция с мочой и уменьшают потерю костной ткани у больных с ги-перкальциурией. Способны ли тиазидные диуретики оказывать аналогичное действие в отсутствие гиперкальциурии — не ясно, хотя имеются данные, что эти препараты снижают риск переломов шейки бедренной кости. Гидрохлортиазид в дозе 25 мг 1—2 раза в сутки существенно уменьшает экскрецию кальция с мочой. Дозы тиазидных диуретиков, вызывающие этот эффект, как правило, меньше гипотензивных доз. Подробно тиазидные диуретики описаны в гл. 29.