4702
правки
Изменения
Нет описания правки
В начале фолликулярной фазы резко усиливается активность нейронов гипоталамуса, и они начинают выделять гонадолиберин с частотой примерно 1 раз в час. Это вызывает импульсную секрецию ЛГ и, в особенности, ФСГ, который стимулирует созревание фолликула и секрецию им эстрогенов. В это время эстрогены оказывают на гипофиз ингибирующее влияние. Соответственно, с повышением концентрации эстрогенов секреция Л Г и ФСГ (то есть амплитуда пиков) снижается, и уровень гонадотропных гормонов постепенно падает (рис. 58.3). Уменьше-
----------------------
== Фармакокинетика ==
Эстрогены применяют внутрь, парентерально, накожно и местно. Их структурные формулы приведены в табл. 58.1. Благодаря липофильности эстрогены обычно хорошо всасываются. Разработано множество препаратов для приема внутрь. Водные и масляные растворы эфиров эстрадиола и эстрона применяют в/м, их вводят с интервалами от нескольких суток до месяца. Из пластырей эстрадиол непрерывно всасывается через кожу, пластырь меняют 1—2 раза в неделю (иногда к эстрадиолу добавляют нор-этистерона ацетат). Существуют также препараты для интравагинального применения.
Часто эстрогены назначают внутрь, к ним относятся эстрадиол, конъюгированные эстрогены, эфиры эстрона и других эстрогенов, а также этинилэстрадиол. Сам эстрадиол используют редко из-за его быстрой инактивации в печени. Создан препарат мелкодисперсного эстрадиола, всасывание которого ускорено за счет большой поверхности, но из-за низкой биодоступности его нужно назначать в больших дозах (Fotherby, 1996). Часто используют этинилэстрадиал внутрь (в виде монотерапии и вместе с прогестагенами в составе пероральных контрацептивов); этиниловый радикал уС-17 замедляет его инактивацию в печени. Указанные препараты быстро и обычно полностью всасываются из ЖКТ. Для приема внутрь широко назначают конъюгированные эстрогены (смесь сульфатных эфиров эстрона, эк-вилина и других природных эстрогенов), этерифицированные эстрогены и смеси конъюгированных эстрогенов растительного происхождения. Эти препараты гидролизуются ферментами дистальных отделов ЖКТ, причем заряженные сульфатные группы отщепляются, обеспечивая всасывание самих эстрогенов. Препарат для приема внутрь эстропипат содержит сульфатный эфир эстрона и пиперазин: сульфатная группа делает его растворимым, а пиперазин стабилизирует. Активность эстрогенов для приема внутрь колеблется в широких пределах, в основном из-за различий в метаболизме; так, этинилэстрадиол намного активнее конъюгированных эстрогенов.
Нередко утверждается, что некоторые пищевые продукты, особенно из сои, приносят такую же пользу, как и эстрогены. Такие продукты могут содержать изофлавоны (в частности, генистенн; табл. 58.1), куместаны и лигнаны, которые в экспериментах показали эстрогенную активность, хотя и намного меньшую, чем у эстрадиола. В принципе, эти вещества способны оказывать ощутимое эстрогенное действие, однако эффективность их приема в обычных дозах не проверялась в клинических испытаниях. Кроме фитоэстрогенов многие из этих продуктов содержат другие вещества, которые могут оказывать разнообразное действие (Makela etal., 1999; Tham etal., 1998).
Пластыри с эстрадиолом обеспечивают медленное непрерывное поступление гормона и более постоянную сывороточную концентрацию, чем прием препарата внутрь. Кроме того, такая лекарственная форма не создает высокой концентрации препарата в воротной системе печени, что объясняет меньшее влияние на липидный обмен (см. ниже; Walsh et al., 1994).
Растворенные в масле эфиры эстрогенов хорошо всасываются при в/м введении. Полярность арильных и алкильных эфиров эстрадиола уменьшается по мере увеличения размера заместителя, параллельно падает скорость всасывания их из масляных растворов и растет продолжительность действия. Всасывание эстрадиола в виде валерата или ципионата может продолжаться несколько недель после однократного в/м введения. Кроме того, в/м вводят суспензии, содержащие эстрон или сочетание эфиров эстрогенов (главным образом сульфаты эстрона и эквилина).
Разработаны препараты эстрадиола и конъюгированных эстрогенов для интравагинального применения. Они действуют место, но могут оказывать и системный эффект, так как значительная часть препаратов всасывается (Rigg et al., 1978). Влагалищные кольца с эстрадиолом выделяют гормон в течение 3 мес.
В плазме значительная часть эстрогенов связана с белками. Для эстрадиола и других природных эстрогенов это прежде всего глобулин, связывающий половые гормоны, и в меньшей степени — альбумин. Напротив, этинилэстрадиол связывается прежде всего с альбумином. Благодаря липофильности и небольшим размерам свободные эстрогены легко покидают плазму и распределяются в тканях.
Метаболизм эстрадиола зависит от фазы менструального цикла и возраста (пре- или постменопауза). Гормон быстро инактивируется в печени, и его Т1/2 измеряется минутами. 17р-гидроксистероиддегидрогеназа превращает большую часть эстрадиола в эстрон, из которого путем гидроксилирования в положении 16а и восстановления кетогруппы у атома С-17 образуется эстриол — основной метаболит эстрадиола, выделяемый с мочой. С мочой выводятся также сульфаты и глюкуронилы эстрогенов. Небольшое количество эстрона и эстрадиола окисляется в 2-гидроксилированные производные под действием изоферментов IIIA (в печени) и 1А(в других тканях) цитохрома Р450 и в меньшей степени — в 4-гидроксил иро ванные производные под действием изофермента IB1 цитохрома Р450 (вне печени). Основную часть 2- и 4-гидроксилированных производных инактивирует КОМТ, но небольшое количество под действием микросомальных ферментов и пероксидаз может превращаться в хиноны и семихиноны, способные присоединяться к ДНК и катализировать образование активных форм кислорода, окисляющих азотистые основания ДНК (Liehr, 2000). Кроме того, эстрогены претерпевают кишечно-печеночный кругооборот: в печени образуются их сульфаты и глюкурониды, которые выделяются с желчью, гидролизуются в кишечнике и снова всасываются.
Этинил эстрадиол выводится намного медленнее эстрадиола за счет уменьшенного метаболизма в печени; по разным данным, Т1/2 этинил эстрадиола составляет 13—27 ч. В отличие от эстрадиола, основной путь метаболизма этинил эстрадиола — гидроксилирование атома С-2 с последующим образованием метиловых эфиров у атомов С-2 и С-3. Местранол — полусинтетический эстроген, входящий в некоторые пероральные контрацептивы, — это метиловый эфир этинилэстрадиола. В печени он быстро деметилируется до активного метаболита, этинил-эстрадиола.
Определение эстрогенов и их метаболитов в плазме и моче делается с разными целями. В середине нормального менструального цикла экскреция эстрогенов достигает 25—100 мкг/сут, второй подъем во время лютеиновой фазы более длительный, но менее выраженный (10—80 мкг/сут). В постменопаузе экскреция эстрогенов составляет 5—10 мкг/сут, причем они образуются главным образом вне яичников из андрогенов. Нормальный показатель у мужчин составляет 5—25 мкг/сут, что примерно соответствует экскреции эстрогенов с мочой у женщине первую неделю менструального цикла. Моча детей младшего возраста не содержит эстрогенов. В I триместре беременности основным источником выделяемых с мочой эстрогенов становится плацента; их экскреция постоянно возрастает, достигая к родам примерно 30 мг/сут. Раньше для оценки состояния плаценты и плода регулярно определяли экскрецию эстрогенов, но с появлением современных методов диагностики необходимость в этом отпала.