Если к открытию [[Гормон инсулин|инсулина]] привели целенаправленные поиски, то производные сульфанилмочевины были обнаружены случайно. В 1942 г. М. Жанбон с коллегами заметили, что некоторые сульфаниламиды вызывают у экспериментальных животных [[Гипогликемия|гипогликемию]]. Они продолжили эксперименты с этими соединениями, и в скором времени появилось первое производное сульфанилмочевины для лечения сахарного диабета — карбутамид (1 -бутил-3-сульфанилмочевина). Этот препарат был позже изъят из продажи из-за побочного действия на костный мозг, однако он стал родоначальником новой группы лекарственных средств. Клинические испытания толбутамида — первого препарата этой группы, нашедшего широкое применение, — на больных [[Сахарный диабет второго типа|инсулинонезависимым сахарным диабетом]] были начаты в начале 1950-х гг. С тех пор появилось около 20 производных сульфанилмочевины, которые широко используются во всем мире.

Производные тиазолидиндиона появились в 1997 г. Подобно бигуанидам, эта группа препаратов повышает чувствительность тканей к инсулину. Они связываются с внутриклеточными рецепторами, активируемыми индукторами пероксисом (так называемыми PPAR-рецепторами, особенно с PPARy-рецепторами), что стимулирует захват глюкозы мышцами и снижает продукцию глюкозы. Первый из препаратов этой группы, троглитазон, оказался гепатотоксичным и в 2000 г. в США был запрещен. Два других — розигпитазон и пиоглитазон — токсическим действием на печень не обладают и применяются во всем мире.

Производные сульфанилмочевины принято делить на два поколения. Их структура показана в табл.61.6.[[Image:Gmt61_6.jpg|250px|thumb|right|Таблица 61.6. Структура производных сульфанилмочевины]] Все препараты представляют собой замещенные производные арилсульфанилмочевины, различаясь радикалами в пара-положении бензольного кольца и у атома азота в остатке мочевины. К первому поколению относятся толбутамид, ацетогексамид, толазамид и хлорпропамид. Представители второго поколения производных сульфанилмочевины — глибенкламид, '''[[Гликлазид (Диабетон МВ)]]''' (часто применяется в бодибилдинге), гликлазид и глимепирид — обладают намного более сильным действием, чем препараты первого поколения.

Производные сульфанилмочевины снижают уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина β-клетками. Однако при сахарном диабете действие этих препаратов данным эффектом не ограничивается. У больных инсулинонезависимым сахарным диабетом производные сульфанилмочевины поначалу усиливают секрецию инсулина поджелудочной железой и, кроме того, снижают печеночный клиренс инсулина, еще более увеличивая уровень этого гормона в крови. В первые месяцы лечения концентрация инсулина в плазме натощак и секреция инсулина в ответ на прием глюкозы внутрь возрастают. В дальнейшем концентрация инсулина падает до исходной, которая была перед началом лечения, но, несмотря на это, уровень глюкозы в плазме остается пониженным. Почему так происходит, не ясно. Возможно, пониженный уровень глюкозы способствует более сильному действию инсулина на ткани-мишени. Не исключено также, что хроническая гипергликемия сама по себе нарушает секрецию инсулина, оказывая токсическое действие на β-клетки.

Все производные сульфанилмочевины метаболизируются в печени, и их метаболиты выводятся почками. Хлорпропамид метаболизируется не полностью, примерно 20% его выводится в неизмененном виде. При почечной и печеночной недостаточности производные сульфанилмочевины назначают с осторожностью.

Побочные эффекты производных сульфанилмочевины редки. Они наблюдаются примерно у 4% больных, принимающих препараты первого поколения, и немного реже — у принимающих препараты второго поколения (Paice et al., 1985). Как и следовало ожидать, производные сульфанилмочевины иногда вызывают гипогликемию, в том числе гипогликемическую кому (Femerand Neil, 1988; Seltzer, 1989). Особенно часто от этого страдают пожилые больные с почечной или печеночной недостаточностью, принимающие препараты с большим Т1/2 Чем длиннее Т)/2 препарата, тем выше риск гипогликемии. У пожилых тяжелая гипогликемия иногда проявляется неврологическими нарушениями, напоминающими инсульт, и требует неотложного вмешательства. Многие из этих больных нуждаются во в/в инфузии глюкозы на протяжении 24—48 ч (в связи с длинным Т1/2 принимаемого производного сульфанилмочевины). У каждого пожилого больного с признаками нарушения мозгового кровообращения нужно проверять уровень глюкозы плазмы.

Долгие споры идут о том, увеличивают ли производные сульфанилмочевины смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Увеличение смертности впервые было продемонстрировано в крупном кооперированном испытании «Университетская программа изучения сахарного диабета» (University Group Diabetes Program — UGDP), где сравнивали влияние диетотерапии, пероральных сахаропонижающих средств (толбутамида и фенформина) и инсулинотерапии на риск сердечно-сосудистых осложнений инсулинонезависимого сахарного диабета. За восьмилетний период наблюдения смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди принимающихтолбутамид оказалась в 2 раза выше, чем у получающих плацебо или инсулинотерапию (Meinert et al., 1970). В течение 10 лет шли споры, принимать ли этот результат во внимание, поскольку он был получен неожиданно, исследование не планировалось специально для проверки данного вопроса, а увеличение смертности отмечалось не во всех клиниках — участницах исследования, а только в трех из них. Более позднее проспективное исследование «Сахарный диабет в Великобритании (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998a) продемонстрировало, что на протяжении 14лет лечения производными сульфанилмочевины как первого, так и второго поколения смертность от сердечно-сосудистых заболеваний не повышается.

Производные сульфанилмочевины используют для нормализации уровня глюкозы в крови у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом, которым не помогает диетотерапия. Однако отменять диетотерапию при назначении этих препаратов нельзя, поскольку она увеличивает эффективность медикаментозного лечения. Некоторые врачи по-прежнему предпочитают инсулинотерапию пероральным сахаропонижающим средствам. Производные сульфанилмочевины лучше всего помогают тем больным инсулинонезависимым сахарным диабетом, которым для устранения гипергликемии требуются низкие дозы инсулина (менее 40 ед/сут), а также больным с ожирением и больным старше 40 лет. Противопоказаниями для назначения этих препаратов служат инсулинозависимый сахарный диабет, беременность, лактация, выраженная почечная и печеночная недостаточность.

При обоих типах сахарного диабета испытывалось комбинированное лечение инсулином и производными сульфанилмочевины. При инсулинозависимом сахарном диабете добавление производных сульфанилмочевины к инсулинотерапии не помогало поддерживать уровень глюкозы в плазме в нормальных пределах. При инсулинонезависимом сахарном диабете получены более интересные, но одновременно более противоречивые результаты. В одних исследованиях комбинированное лечение не обладало никакими преимуществами, в других оно значительно облегчало компенсацию сахарного диабета. Залогом успеха комбинированного лечения служат остаточная секреция инсулина β-клетками и малая длительность заболевания.

Представитель меглитинидов репаглинид — пероральное сахаропонижающее средство, стимулятор секреции инсулина. Репаглинид — производное бензойной кислоты, по структуре (см. ниже) совсем не похожее на производные сульфанилмочевины.[[Image:Gm1308.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула репаглинида]]

Тем не менее репаглинид, подобно производным сульфанилмочевины, стимулирует секрецию инсулина за счет закрывания АТФ-зависимых калиевых каналов в мембране β-клеток. Препарат быстро всасывается в ЖКТ, максимальная сывороточная концентрация достигается в течение часа. Т1/2 репаглинида составляет примерно 1 ч. Фармакокинетика препарата позволяет принимать его перед каждым приемом пиши, в отличие от производных сульфанилмочевины, которые принимают 1—2 раза в сутки. Метаболизируется репаглинид главным образом в печени; метаболиты сахаропонижающим действием не обладают. Бальным с печеночной недостаточностью препарат назначают с осторожностью. Кроме того, осторожности требует наращивание доз при почечной недостаточности, так как около 10% препарата метаболизируется в почках. Как и у производных сульфанилмочевины, основной побочный эффект репаглинида — гипогликемия.

Еще одно пероральное сахаропонижающее средство, стимулятор секреции инсулина, — натеглинид — является производным D-фенилаланина. Подобно репаглиниду и производным сульфанилмочевины, он блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране β-клеток. Натеглинид оказывает более быстрый, но менее стойкий эффект на секрецию инсулина, чем другие пероральные сахаропонижающие средства (Kalbag et al., 2001). Препарат применяют в основном для того, чтобы подавить постпрандиальную гипергликемию у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Недавно его применение с этой целью было одобрено ФДА. Для достижения максимального эффекта натеглинид нужно принимать за 1—10 мин до еды в дозе 120 мг. Препарат метаболизируется преимущественно в печени, поэтому при печеночной недостаточности его назначают с осторожностью. Примерно 16% натеглинида в неизмененном виде выводится почками, и при почечной недостаточности его доза должна быть уменьшена. Первые клинические испытания показали, что натеглинид вызывает гипогликемию реже, чем другие пероральные сахаропонижающие средства (Horton et al., 2001).

'''[[Метформин]]''' и фенформин появились в 1957 г., буформин — в 1958 г. Последний использовался мало, но два первых получили широкое распространение. В 1970-х гг. фенформин во многих странах был изъят из продажи, поскольку часто вызывал [[Лактатацидоз|лактацидоз]]. При лечении метформином это осложнение наблюдалось редко, и его продолжали широко применять в Европе и в Канаде. В 1995 г. препарат был разрешен к использованию в США. В качестве монотерапии и в комбинации с производными сульфанилмочевины метформин облегчает поддержание нормогликемии и улучшает липидный профиль у тех больных, у которых неэффективны диетотерапия или монотерапия производными сульфанилмочевины (DeFronzo etal., 1995).

Метформин устраняет гипергликемию, но не вызывает гипогликемию (Bailey, 1992). Даже в больших дозах он не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, поэтому гипогликемия и не возникает. Препарат не обладает сколько-нибудь значительным действием на секрецию [[глюкагон]]а. [[кортизол]]а, СТГ и [[соматостатин]]а.

Остальные побочные эффекты метформина наблюдаются почти у 20% бальных и включают понос, неприятные ощущения в животе, тошноту, металлический привкус во рту, потерю аппетита. Их обычно удается свести к минимуму, наращивая дозу препарата постепенно и принимая его во время еды. При длительном лечении метформином часто нарушается всасывание в ЖКТ витамина В12 и [[Фолиевая кислота|фолиевой кислоты]]. Всасывание витамина В12 нормализуют пищевые добавки, содержащие кальций (Bauman et al., 2000).

Важно помнить, что лечение метформином должно быть прекращено, если уровень лактата в плазме превышает 3 ммоль/л. Препарат отменяют также при снижении функции почек или печени. Больным, которые лечатся длительным голоданием или придерживаются сверхнизкокалорийных диет, тоже лучше воздержаться от приема метформина. Инфаркт миокарда и сепсис требуют немедленной отмены препарата. Максимальная суточная доза метформина составляет 2,5 г; его принимают 2—3 раза в сутки. При лечении метформином уровень гликозилированного гемоглобина А)с уменьшается примерно на 2%, то есть на столько же, на сколько его снижают производные сульфанилмочевины. Препарат не вызывает прибавку в весе и способен уменьшить содержание триглицеридов в плазме на 15—20%. Общепризнано, что снижение уровня гликозилированного гемоглобина А1с, каким бы путем оно ни было достигнуто (инсулинотерапией или пероральными сахаропонижающими средствами), сопряжено с уменьшением риска микроангиопатических осложнений сахарного диабета. В то же время метформин — единственный препарат, который снижает риск макроангиопатических осложнений при инсулинонезависимом сахарном диабете (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998b). Метформин можно комбинировать с производными сульфанилмочевины, производными тиазолидиндиона и инсулинотерапией. В продаже имеется комбинированный препарат глибенкла-мид/метформин.

В клинической практике применялись три препарата этой группы — троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон. Троглитаэон появился первым из трех, но в настоящее время изъят из продажи в связи с сильной гепатотоксичностью. Структурные формулы розиглитазона и пиоглитазона следующие:[[Image:Gm1309.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы розиглитазона и пиоглитазона ]]

Оба препарата метаболизируются в печени с участием изоферментов цитохрома Р450: в случае розиглитазона это изофермент IIC8, в случае пиоглитазона — изоферменты IIIA4 и IIC8. Поэтому на сывороточную концентрацию этих препаратов могут повлиять другие лекарственные средства, которые метаболизируются теми же изоферментами. На сегодняшний день клинически значимых лекарственных взаимодействий для производных тиазолидиндиона не описано, но такие взаимодействия могут быть выявлены в идущих сейчас клинических испытаниях.

Акарбоза (олигосахарид бактериального происхождения) и миглитол (производное дезоксинойиримицина) являются конкурентными ингибиторами a-D-глюкози-дазы и сахаразы-изомальтазы и слегка понижают активность панкреатической амилазы. Оба препарата подавляют постпрандиальную гипергликемию у бальных всеми формами сахарного диабета. При декомпенсирован-ном инсулинонезависимом сахарном диабете ингибиторы a-глюкозидаз значительно снижают уровень гликозилированного гемоглобина А1с, однако у больных с легкой или умеренной гипергликемией их эффективность (оцениваемая по уровню гликозилированного гемоглобина A1c) составляет всего 30—50% эффективности других пероральных сахаропонижающих средств. Ингибиторы а-глюкозидаз не стимулируют секрецию инсулина и, следовательно, не вызывают гипогликемию. В качестве монотерапии эти препараты применяют у пожилых больных, а также у больных, страдающих преимущественно постпрандиальной гипергликемией. В остальных случаях ингибиторы а-глюкозидаз назначают в комбинации с другими пероральными сахаропонижающими средствами или с инсулинотерапией. Препараты принимают непосредственно перед едой. Всасываются они плохо.

Лечение ингибиторами а-глюкозидаз приводит к нарушениям всасывания. Этот эффект, а также другие побочные эффекты — метеоризм, понос, вздутие живота — зависят от дозы препарата. Их можно свести к минимуму, наращивая дозу постепенно (начинают с разовой дозы 25 мг перед едой в течение 4—8 нед, затем с интервалами в 4—8 нед эту дозу постепенно увеличивают до 75 мг). Препараты принимают перед каждым основным приемом пищи; легкие закуски предваряют приемом меньших доз ингибитора а-глюкозидаз. Акарбоза наиболее эффективна, если больной соблюдает диету с высоким содержанием крахмала и клетчатки и низким содержанием глюкозы и сахарозы (Bressler and Johnson, 1992). Когда у больного, получающего комбинированное лечение ингибитором а-глюкозидаз и инсулином или стимулятором секреции инсулина, развивается гипогликемия, ее лучше всего купировать глюкозой, а не крахмалом, са-карозой или мальтозой.

*[[Механизмы действия инсулина]]