Противокашлевые средства

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Противокашлевые средства центрального действияПравить

Кашель — физиологический механизм, служащий для очищения дыхательных путей от инородных частиц и избыточного секрета, поэтому не всегда с ним нужно бороться. Но зачастую кашель не приносит никакой пользы и лишь утомляет и раздражает больного и мешает ему спать. Постоянный кашель способствует слабости, особенно у пожилых. В таких случаях показаны препараты, уменьшающие частоту и силу кашля. Кашлевой рефлекс сложен; в нем участвуют не только чувствительные и двигательные нервы и отделы ЦНС, но и гладкие мышцы бронхов. Выдвинута гипотеза, что раздражение слизистой бронхов вызывает бронхоспазм, который стимулирует кашлевые рецепторы (по-видимому, особый тип рецепторов растяжения в бронхах). Импульсы от этих рецепторов по блуждающим нервам попадают в ЦНС; очевидно, центральный компонент кашлевого рефлекса включает ряд механизмов и центров, не относящихся непосредственно к дыхательному центру.

Существуют разнообразные препараты, напрямую или опосредованно подавляющие кашель. Если это первый или единственный симптом бронхиальной астмы или аллергии, хороший эффект дают бронходилататоры, лишенные существенного центрального действия (например, бета2-адреностимуляторы; гл. 10). Другие противокашлевые средства действуют прежде всего на центральный или периферический компонент кашлевого рефлекса. Ранние данные по противокашлевым средствам систематизированы в обзоре Eddy et al. (1969).

Многие препараты уменьшают кашель за счет центрального действия, хотя точный механизм остается неясным. Эти средства включают упомянутые выше наркотические анальгетики (чаще всего в этих целях назначают кодеин и гидрокодон) и ряд неопиоидных препаратов. Подавление кашля часто наблюдается на фоне наркотических анальгетиков в дозах, недостаточных для обезболивания. Кодеин, 10—20 мг внутрь, не позволяет устранить боль, но оказывает явное противокашлевое действие; более высокие дозы еще сильнее подавляют упорный кашель.

При выборе противокашлевого средства центрального действия для данного больного важно сопоставить противокашлевую активность препарата с частотой и характером побочных действий. Как правило, вероятность злоупотребления препаратом невелика. Большинство неопиоидных противокашлевых средств показали активность в различных экспериментальных моделях, однако способность этих методов предсказать эффективность препарата на практике ограничена.

ДекстрометорфанПравить

Это d-изомер меторфана (d-3-метокси-N-метилморфинан), аналога кодеина. В отличие от l-изомера, он не стимулирует опиатные рецепторы, не вызывая обезболивания и зависимости. Действуя на ЦНС, препарат повышает кашлевой порог. Эффективность декстрометорфана подтверждена клиническими исследованиями. По активности он приближается к кодеину, однако в меньшей степени вызывает субъективные эффекты и побочные действия со стороны ЖКТ (Matthysetal., 1983). В обычных дозах он не нарушает подвижность ресничек слизистой бронхов. Противокашлевое действие сохраняется 5—6 ч. Препарат малотоксичен, хотя на фоне очень высоких доз бывает заторможенность.

В различных отделах головного мозга обнаружены мембранные участки связывания с высоким сродством к декстрометорфану (Cravisoand Musacchio, 1983). Известно, что препарат блокирует глутаматные NMDA-рецепторы, но найденные участки связывания не ограничены зонами локализации этих рецепторов (Elliott et al., 1994). Так или иначе, механизм действия декстрометорфана не ясен. С указанными участками связываются еще два противокашлевых средства, пентоксиверин и карамифен, но не связываются другие наркотические анальгетики с противокашлевым действием (кодеин и левопропоксифен) и налоксон. Хотя носкапин (см. ниже) усиливает действие декстрометорфана, по-видимому, он имеет свои участки связывания (Karlsson et al., 1988). Таким образом, не известно, от каких участков связывания зависит подавление кашля: очевидно, оно может иметь различные механизмы, так как налоксон устраняет противокашлевое действие кодеина, но не декстрометорфана. Средняя доза декстрометорфана (в виде гидробромида) у взрослых составляет 10—30 мг 3—6 раз в сутки; впрочем, как и в случае кодеина, часто требуются более высокие дозы. Обычно препарат продается без рецепта в составе различных сиропов и таблеток от кашля, а также в комбинациях с Н1-блокаторами и другими средствами.

Другие препаратыПравить

Левопропоксифен — это /-изомер декстропропоксифена, почти лишенный обезболивающей активности. Он назначается внутрь (в виде напсилата) по 50—100 мг, по противокашлевому действию эта доза эквивалентна 30 мг декстрометорфана.

Носкапин — природный алкалоид опия, производное бензилизохинолина. В терапевтических дозах он не оказывает существенного центрального действия, за исключением противокашлевого. Препарат вызывает мощный выброс гистамина, в высоких дозах приводя к бронхоспазму и преходящей артериальной гипотонии.

К противокашлевым средствам центрального действия относятся также неопиоидные препараты разных групп — пентоксиверин, карамифен, клофеданол, дифенгидрамин и глауцин. Механизм противокашлевого действия Н1-блокатора дифенгидрамина не известен. Он часто вызывает сонливость, но у детей встречается и парадоксальное возбуждение; другие побочные эффекты — сухость слизистых из-за М-холиноблокирующего действия и сгущение секрета в дыхательных путях. В целом эти препараты хорошо переносятся, однако данные контролируемых исследований пока не позволяют говорить об их равноценности более изученным противокашлевым средствам.

Фолкодин (3-0-[2-морфолиноэтил]-морфин) используют во многих странах за пределами США. Несмотря на структурное сходство с наркотическими анальгетиками, он не действует на опиатные рецепторы из-за радикала у С-3, не удаляемого в процессе метаболизма. По противокашлевой активности фолкодин не уступает кодеину; его назначают 1—2 раза в сутки благодаря большому Т 1/2 (Findlay, 1988).

Бензонатат — производное длинноцепочечного полигликоля, по строению близкое к прокаину; его противокашлевую активность связывают с действием на кашлевые рецепторы легких, а также на ЦНС. Препарат назначают различными способами, в том числе внутрь, 100 мг 3 раза в сутки; применялись и более высокие дозы.