Колострум
Содержание
КолострумПравить
Что такое колострум | |
---|---|
Колострум, или молозиво, - это так называемое «предмолоко», вырабатываемое в грудных железах перед производством молока. Колострум для добавок получают из коровьего молока и иногда называют бычьим молозивом. | |
Действие колострума | |
Бычье молозиво содержит сывороточный белок, казеин и различные иммунные факторы (иммуноглобулины, или антитела) и факторы роста, которые, как полагают, аналогичны тем, что содержатся в человеческом молоке. Теория, стоящая за этой добавкой, заключается в том, что если эта молочная смесь позволяет новорожденным детям развиваться и расти быстрыми темпами, значит, она должна приносить такую же пользу спортсменам, то есть улучшать работоспособность и способствовать мышечному росту. Предварительные исследования дали двойственные результаты у гребцов, велосипедистов и бегунов. Некоторые исследования утверждают, что молозиво может способствовать росту мышц и улучшать работоспособность, однако большинство исследований нуждаются в дополнительных доказательствах этих утверждений. | |
Нужен ли он вам? | |
Ученые ведут споры относительно ценности колострума уже многие годы. Большинство исследований говорят о том, что он полезен для стимуляции иммунной системы и поддержания здоровья пищеварительной системы, но (что требует дополнительных исследований) он может также способствовать улучшению физической работоспособности, мышечному росту и восстановлению. | |
Побочные эффекты | |
Он не рекомендуется беременным и кормящим женщинам. |
Колострум или молозиво является одной из форм молока, вырабатываемого молочными железами на поздних сроках беременности. Большинство видов производит его перед самыми родами. Молозиво содержит антитела для защиты новорожденных, содержит меньше жира [1] и больше молочного белка, чем обычное молоко.
Колострум в спортивном питании (научный обзор)Править
Оригинальная статья: Dietary Supplements and Sports Performance: Amino Acids
Сывороточный протеин и молозиво – одни из форм протеинов, потенциально обладающие эргогенными свойствами. Сывороточный протеин добывают из жидкости, остающейся после производства сыра или казеина, в то время как молозиво – это молоко, вырабатываемое коровой в последние дни беременности и в первые дни после родов.
Оба продукта являются отличными источниками протеинов, витаминов и минералов. Кроме того, они дополнительно могут содержать биологически активные компоненты, включая фактор роста (IGF-1), который обладает анаболическими свойствами. Тем не менее, существуют данные, что прием молозива не оказал какого-либо влияния на уровень IGF-1 и IGF[2]. В целом, на данный момент существует немного исследований, в которых изучен эргогенный эффект от приема сывороточного протеина и молозива[3]. В целом, результаты существующих изысканий противоречивы. В частности, в одном из исследований отмечается, что прием молозива способствовал улучшению показателей в спринте на 50 метров. В то же время, не было отмечено какого-либо влияния на показатели в прыжках в высоту, челночном беге на выносливость, а также в спринте на 300 метров[4]. Бринквот и коллеги[5] отмечают, что прием молозива (в сравнении с сывороточным протеином) во время 8-недельных силовых тренировок способствовал большему увеличению окружности рук, которое, впрочем, произошло за счет увеличения подкожных жировый отложений. Типтон и коллеги[6] сообщают, что прием сывороточного протеина и казеина после упражнений способствовал улучшению белкового баланса в мышечной ткани, и синтезу мышечного белка.
Несмотря на то, что на данный момент имеются данные об эргогенных свойствах добавки сывороточного протеина, по этому вопросу требуется проведение дальнейших исследований.
Добавки с колострумомПравить
- Colostrum plus от Naturade Symbiotics
- Colostrum от NOW в капсулах
- Colostrum от NSP в капуслах
Человеческое молозивоПравить
Поскольку новорожденные имеют незрелую пищеварительную систему молозиво обеспечивает младенца питательными веществами в очень концентрированном виде и в маленьком объеме. Оно имеет мягкий слабительный эффект, стимулируя первый стул новорожденного - меконий. Это выводит у ребенка избыток билирубина, продукта распада мертвых эритроцитов, который производится в больших количествах при рождении за счет снижения объема крови. Тем самым молозиво помогает предотвратить желтуху.
Молозиво, как известно, содержит иммунные клетки (такие как лимфоциты)[7] и множество антител, таких как IgA, IgG, IgM. Они являются основными компонентами адаптивной иммунной системы. В частности IgA всасывается через эпителий кишечника, проходит через кровь, и секретируется на других слизистых 1 Типа. Другие иммунные компоненты молозива включают основные компоненты врожденной иммунной системы, такие, как лактоферрин,[8] лизоцим,[9] лактопероксидазу,[10]компоненты системы комплемента,[11] и богатые пролином полипептиды (PRP).[12]Так же найдены цитокины (мессенджеры пептидов, которые контролируют функционирование иммунной системы),в том числе интерлейкины,[13] фактор некроза опухоли,[14] хемокины,[15] и другие. Молозиво содержит ряд факторов роста, таких как инсулинподобные факторы роста I (IGF-1),[16] и II,[17] трансформирующие факторы роста альфа,[18] бета-1 и бета-2,[19][20] факторы роста фибробластов,[21] эпидермальный фактор роста,[22] гранулоцитов-макрофагов-стимулирующий фактор роста,[23]тромбоцитарный фактор роста гранулоцитов-макрофагов-стимулирующий фактор роста,[24], сосудистый эндотелиальный фактор роста,[25] и колониестимулирующий фактор-1[26].
Молозиво очень богато белками, витамином А и хлоридом натрия, но содержит меньшее количество углеводов, липидов и калия, чем зрелое молоко. Наиболее важными биологически активными компонентами в молозиве являются факторы роста и антимикробные вещества. Антитела в молозиве обеспечивают пассивный иммунитет, в то время как факторы роста стимулируют развитие кишечника. Они передаются новорожденным и обеспечивают первую защиту против патогенов.
Применение в животноводствеПравить
Колострум имеет решающее значение для новорожденных сельскохозяйственных животных. Они не получают иммунитет пассивным переносом через плаценту до рождения, так что любые антитела, которые им следует иметь, должны быть получены с пищей. Эта оральная передача иммунитета может происходить за счет того, что желудок новорожденного является пористым. Это означает, что крупные белки (такие как антитела) способны проходить сквозь стенки желудка. Новорожденное животное должно получать молозиво в течение 6 часов с момента рождения для максимальной передачи антител. Недавние исследования показали, что молозиво должно быть дано телятам в течение первых тридцати минут, чтобы максимизировать скорость всасывания IgG. Стенки желудка остаются несколько открытыми до 24 часов жизни, но передача является уже более ограниченной.[27]
Молозиво варьируется по качеству и количеству. В молочной промышленности, качество молозива измеряется как количество IgG (иммуноглобулина G) на литр. Рекомендуется, чтобы новорожденные телята получали по крайней мере, 4 литра молозива, содержащего, как минимум, 50 IgG/л. Тестирование качества молозива может быть сделано с помощью множества устройств, в том числе, оптического или цифрового рефрактометра.
Животноводы обычно собирают молозиво от своих животных. Молозиво можно хранить в замороженном виде, но тет самым теряется часть неотъемлемого качества. Молозиво, производимое животными селекционера считается лучшим колострумом, в сравнении с другими источниками, потому что производится животными уже подверженных (и, таким образом, производящих соответствующие антитела) патогенам, встречающихся на этой территории. Немецкое исследование показало, что у повторнородящих кобыл производится в среднем литр (кварта) молозива, содержащий 70 граммов IgG.[28]Часто телят забирают от своих матерей сразу после рождения и кормят молозивом из бутылки.
Использование человеком коровьего молозиваПравить
Утверждения, что потребление молозива взрослым человеком полезно для здоровья сомнительны, поскольку большинство компонентов, в том числе антитела и другие белки, перевариваются еще в желудке. Коровье молозиво и его компоненты являются безопасными для потребления человеком, за исключением случаев непереносимости или аллергии на лактозу или другие компоненты. Несмотря на доказательства того, что большинство компонентов не всасываются неизмененными, существуют утверждения, что молозиво полезно при лечении или профилактике различных заболеваний.[29][30][31]
Коровье молозиво от пастбищных коров содержит иммуноглобулины, специфичные ко многим патогенам человека, в том числе кишечной палочке, криптоспоридиям, шигелле, сальмонелле, стафилококкам,[32] и ротавирусу (вызывающий диарею у детей). До разработки антибиотиков, молозиво было основным источником иммуноглобулинов, используемых для борьбы с инфекциями. На самом деле, когда Альберт Сабин сделал свою первую пероральную вакцину против полиомиелита, иммуноглобулин, используемый им, был добыт из коровьего молозива.[33] Когда стали появляться антибиотики интерес к молозиву ослаб, но, теперь, когда развились устойчивые к антибиотикам штаммы, вновь возвращается интерес к природным альтернативам антибиотиков, а именно колоструму. [34]
Некоторые спортсмены использовали молозиво в попытке улучшить свои показатели[35] уменьшить время восстановления,[36] и предотвратить болезнь во время пиковых уровней производительности.[37][38]
В исследовании, проведенном Antonio J. и Van Gammeren, был сделан вывод, что при добавлении в пищу коровьего молозива, 20 грамм в день, в сочетании с упражнениями за 8 недель может увеличить мышечную массу у активных мужчин и женщин.[39]
Низкий уровень IGF-1 может быть связан с деменцией у очень пожилых людей, хотя причинно-следственная связь не установлена.[40] Люди с расстройствами пищевого поведения в связи с недоеданием имеют низкие уровни IGF-1,[41] также как и тучных людей[42] добавление в пищу колострума, который богат IGF-1, может стать полезной в снижении веса. Хотя IGF-1 не всасывается в неизмененном виде организмом, он стимулирует выработку IGF-1 при приеме в качестве пищевой добавки.[43]
Молозиво также имеет антиоксидантные компоненты, такие как лактоферрин[44] и гемопексин, который связывает свободный гем в организме.[45]
Гипериммунное молозивоПравить
Гипериммунное молозиво было одной из первых попыток повысить эффективность естественного коровьего молозива путем иммунизации коров определенным возбудителем, а затем сбора молозива после родов коровы. Это изначально казалось очень перспективным, так как действительно появлялись антитела к тем патогенам или антигенам, которые были использованы для провокационного теста . Однако, при ближайшем рассмотрении и сравнении, было установлено, что уровни IgG в естественном молозиве в отношении 19 конкретных человеческих патогенов были столь же высоки, как в гипериммунном молозиве, и естественное молозиво почти всегда имело более высокие титры антител, чем гипериммунная версия.[46]
Богатые пролином полипептиды (PRP)Править
Эти небольшие иммунные сигнальные пептиды обнаружили в молозиве и других источниках, таких как плазма крови, независимо друг от друга в Соединенных Штатах,[47] и Польше.[48] Таким образом, они появляются под разными названиями в литературе, в том числе Колостринин, CLN, трансфер-фактор и PRP. Они функционируют как сигнальные трансдуцирующие молекулы, которые имеют уникальный эффект модуляции иммунной системы. Активизируя иммунную систему когда организм подвергается атаке патогенов или других возбудителей болезней, и подавляя, когда опасность устраняется или нейтрализована.[49] Хотя сперва считалось, что они передают иммунитет от одного иммунной системы к другой, теперь полагают, что PRP просто стимулирует клеточный иммунитет.[50]
Читайте такжеПравить
ИсточникиПравить
- ↑ L. Saint, Margret Smith, P. E. Hartmann (1984). "The yield and nutrient content of colostrum and milk of women from giving birth to 1 month post-partum". British Journal of Nutrition 52: 91. doi:10.1079/bjn19840074.
- ↑ Kuipers H, et al.: Effects of oral bovinecolostrum supplementation on serum insulin-like growth factor-I levels. Nutrition 2002, 18:566-7.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12093430?dopt=Abstract&holding=f1000,f1000m,isrctn
- ↑ Williams MH: Nutrition for Health, Fitness & Sports. Boston: McGraw-Hill; 2005.
- ↑ Hofman Z, et al.: The effect of bovine colostrumsupplementation on exercise performance in elite field hockey players. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism 2002, 12:461-69. OpenURL
- ↑ Brinkworth G, et al.: Effect of bovine colostrum supplementation on the composition of resistance trained and untrained limbs in healthy young men. European Journal of Applied Physiology 2004, 91:53-60.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14504943?dopt=Abstract&holding=f1000,f1000m,isrctn
- ↑ Tipton K, Wolfe R: Protein and amino acids for athletes. Journal of Sports Sciences 2004, 22:65-79.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14971434?dopt=Abstract&holding=f1000,f1000m,isrctn
- ↑ ncbi.nlm.nih.gov, ed. (1 November 1990). "Lymphocytes bearing the T cell receptor gamma delta in human breast milk". Retrieved 1 December 2012.
- ↑ Groves, ML (1960). "The isolation of a red protein from milk". Journal of the American Chemical Society 82 (13): 3345–3360. doi:10.1021/ja01498a029.
- ↑ Paulík S, Slanina L, Polácek M (January 1985). "[Lysozyme in the colostrum and blood of calves and dairy cows]". Vet Med (Praha) (in Slovak) 30 (1): 21–8. PMID 3918380.
- ↑ Reiter B (1978). "The lactoperoxidase-thiocyanate-hydrogen peroxide antibacterium system". Ciba Found. Symp. (65): 285–94. PMID 225143.
- ↑ Brock, JH et al. (1975). "Bactericidal and hemolytic activity of complement in bovine colostrum and serum: effect of proteolytic enzymes and ethylene glycol tetraacetic acid (EGTA)". Annales d'Immunologie 126C (4): 439–451.
- ↑ Zabłocka A, Janusz M, Rybka K, Wirkus-Romanowska I, Kupryszewski G, Lisowski J (2001). "Cytokine-inducing activity of a proline-rich polypeptide complex (PRP) from ovine colostrum and its active nonapeptide fragment analogs". Eur. Cytokine Netw. 12 (3): 462–7. PMID 11566627.
- ↑ Hagiwara K, Kataoka S, Yamanaka H, Kirisawa R, Iwai H (October 2000). "Detection of cytokines in bovine colostrum". Vet. Immunol. Immunopathol. 76 (3–4): 183–90. doi:10.1016/S0165-2427(00)00213-0. PMID 11044552.
- ↑ Rudloff HE, Schmalstieg FC, Mushtaha AA, Palkowetz KH, Liu SK, Goldman AS (January 1992). "Tumor necrosis factor-alpha in human milk". Pediatr. Res. 31 (1): 29–33. doi:10.1203/00006450-199201000-00005. PMID 1375729.
- ↑ Maheshwari A, Christensen RD, Calhoun DA (November 2003). "ELR+ CXC chemokines in human milk". Cytokine 24 (3): 91–102. doi:10.1016/j.cyto.2003.07.002. PMID 14581003.
- ↑ Xu RJ (1996). "Development of the newborn GI tract and its relation to colostrum/milk intake: a review". Reprod. Fertil. Dev. 8 (1): 35–48. doi:10.1071/RD9960035. PMID 8713721.
- ↑ O'Dell SD, Day IN (July 1998). "Insulin-like growth factor II (IGF-II)". Int. J. Biochem. Cell Biol. 30 (7): 767–71. doi:10.1016/S1357-2725(98)00048-X. PMID 9722981.
- ↑ Okada M, Ohmura E, Kamiya Y et al. (1991). "Transforming growth factor (TGF)-alpha in human milk". Life Sci. 48 (12): 1151–6. doi:10.1016/0024-3205(91)90452-H. PMID 2002746.
- ↑ Saito S, Yoshida M, Ichijo M, Ishizaka S, Tsujii T (October 1993). "Transforming growth factor-beta (TGF-beta) in human milk". Clin. Exp. Immunol. 94 (1): 220–4. doi:10.1111/j.1365-2249.1993.tb06004.x. PMC 1534356. PMID 8403511.
- ↑ Tokuyama Y, Tokuyama H (February 1993). "Purification and identification of TGF-beta 2-related growth factor from bovine colostrum". J. Dairy Res. 60 (1): 99–109. doi:10.1017/S0022029900027382. PMID 8436667.
- ↑ Hironaka, T, et al. Identification and partial purification of a basic fibroblast growth factor-like growth factor derived from bovine colostrum. Journal of Dairy Science 80(3):488-495 (1997)
- ↑ Xiao X, Xiong A, Chen X, Mao X, Zhou X (March 2002). "Epidermal growth factor concentrations in human milk, cow's milk and cow's milk-based infant formulas". Chin. Med. J. 115 (3): 451–4. PMID 11940387.
- ↑ Playford RJ, Macdonald CE, Johnson WS (July 2000). "Colostrum and milk-derived peptide growth factors for the treatment of gastrointestinal disorders". Am. J. Clin. Nutr. 72 (1): 5–14. PMID 10871554.
- ↑ Playford RJ, Macdonald CE, Johnson WS (July 2000). "Colostrum and milk-derived peptide growth factors for the treatment of gastrointestinal disorders". Am. J. Clin. Nutr. 72 (1): 5–14. PMID 10871554.
- ↑ Vuorela P, Andersson S, Carpén O, Ylikorkala O, Halmesmäki E (November 2000). "Unbound vascular endothelial growth factor and its receptors in breast, human milk, and newborn intestine". Am. J. Clin. Nutr. 72 (5): 1196–201. PMID 11063449.
- ↑ Flidel-Rimon O, Roth P (November 1997). "Effects of milk-borne colony stimulating factor-1 on circulating growth factor levels in the newborn infant". J. Pediatr. 131 (5): 748–50. doi:10.1016/S0022-3476(97)70105-7. PMID 9403658.
- ↑ Pakkanen R, Aalto J. (1997). "Growth Factors and Antimicrobial Factors of Bovine Colostrum". International Dairy Journal 7 (5): 285–297. doi:10.1016/S0958-6946(97)00022-8.
- ↑ Venner M, Markus RG, Strutzberg-Minder K, Nogai K, Beyerbach M, Klug E (2008). "[Evaluation of immunoglobulin G concentration in colostrum of mares by ELISA, refractometry and colostrometry]". Berliner Und Münchener Tierärztliche Wochenschrift (in Germanfbf) 121 (1–2): 66–72. PMID 18277781.
- ↑ Uruakpa, F; Ismond, M.A.H; Akobundu, E.N.T (2002). "Colostrum and its benefits: a review". Nutrition Research 22 (6): 755. doi:10.1016/S0271-5317(02)00373-1.
- ↑ Playford, RJ.; Floyd, DN.; Macdonald, CE.; Calnan, DP.; Adenekan, RO.; Johnson, W.; Goodlad, RA.; Marchbank, T. (May 1999). "Bovine colostrum is a health food supplement which prevents NSAID induced gut damage". Gut 44 (5): 653–8. doi:10.1136/gut.44.5.653. PMC 1727496. PMID 10205201.
- ↑ Carver, JD.; Barness, LA. (Jun 1996). "Trophic factors for the gastrointestinal tract". Clin Perinatol 23 (2): 265–85. PMID 8780905.
- ↑ McConnell, M. A.; Buchan, G.; Borissenko, M. V.; Brooks, H. J. L. (2001). "A comparison of IgG and IgG1 activity in an early milk concentrate from non-immunised cows and a milk from hyperimmunised animals". Food Research International 34 (2–3): 255–261. doi:10.1016/S0963-9969(00)00163-0.
- ↑ SABIN, AB. (Nov 1950). "Antipoliomyelitic substance in milk of human beings and certain cows". AMA Am J Dis Child 80 (5): 866–7. PMID 14777169.
- ↑ Pallasch, TJ. (Oct 2003). "Antibiotic prophylaxis: problems in paradise". Dent Clin North Am 47 (4): 665–79. doi:10.1016/S0011-8532(03)00037-5. PMID 14664458.
- ↑ Hofman, Z.; Smeets, R.; Verlaan, G.; Lugt, R.; Verstappen, PA. (Dec 2002). "The effect of bovine colostrum supplementation on exercise performance in elite field hockey players". Int J Sport Nutr Exerc Metab 12 (4): 461–9. PMID 12500989.
- ↑ Buckley, JD.; Abbott, MJ.; Brinkworth, GD.; Whyte, PB. (Jun 2002). "Bovine colostrum supplementation during endurance running training improves recovery, but not performance". J Sci Med Sport 5 (2): 65–79. doi:10.1016/S1440-2440(02)80028-7. PMID 12188088.
- ↑ Ray Playford et al. (2011). The nutriceutical, bovine colostrum, truncates the increase in gut permeability caused by heavy exercise in athletes. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, (March 2011).
- ↑ Berk, LS.; Nieman, DC.; Youngberg, WS.; Arabatzis, K.; Simpson-Westerberg, M.; Lee, JW.; Tan, SA.; Eby, WC. (Apr 1990). "The effect of long endurance running on natural killer cells in marathoners". Med Sci Sports Exerc 22 (2): 207–12. PMID 2355818.
- ↑ Antonio, J.; Sanders, MS.; Van Gammeren, D. (Mar 2001). "The effects of bovine colostrum supplementation on body composition and exercise performance in active men and women". Nutrition 17 (3): 243–7. doi:10.1016/S0899-9007(00)00552-9. PMID 11312068.
- ↑ Arai, Y.; Hirose, N.; Yamamura, K.; Shimizu, K.; Takayama, M.; Ebihara, Y.; Osono, Y. (Feb 2001). "Serum insulin-like growth factor-1 in centenarians: implications of IGF-1 as a rapid turnover protein". J Gerontol a Biol Sci Med Sci 56 (2): M79–82. doi:10.1093/gerona/56.2.M79. PMID 11213280.
- ↑ Caregaro, L.; Favaro, A.; Santonastaso, P.; Alberino, F.; Di Pascoli, L.; Nardi, M.; Favaro, S.; Gatta, A. (Jun 2001). "Insulin-like growth factor 1 (IGF-1), a nutritional marker in patients with eating disorders". Clin Nutr 20 (3): 251–7. doi:10.1054/clnu.2001.0397. PMID 11407872.
- ↑ Rasmussen, MH.; Frystyk, J.; Andersen, T.; Breum, L.; Christiansen, JS.; Hilsted, J. (Mar 1994). "The impact of obesity, fat distribution, and energy restriction on insulin-like growth factor-1 (IGF-1), IGF-binding protein-3, insulin, and growth hormone". Metabolism 43 (3): 315–9. doi:10.1016/0026-0495(94)90099-X. PMID 7511202.
- ↑ Mero, A.; Kähkönen, J.; Nykänen, T. et al. (Aug 2002). "IGF-I, IgA, and IgG responses to bovine colostrum supplementation during training". J Appl Physiol 93 (2): 732–9. doi:10.1152/japplphysiol.00002.2002 (inactive 2009-11-22). PMID 12133885.
- ↑ Wakabayashi, H.; Matsumoto, H.; Hashimoto, K.; Teraguchi, S.; Takase, M.; Hayasawa, H. (May 1999). "Inhibition of iron/ascorbate-induced lipid peroxidation by an N-terminal peptide of bovine lactoferrin and its acylated derivatives" (PDF). Biosci Biotechnol Biochem 63 (5): 955–7. doi:10.1271/bbb.63.955. PMID 10380640.
- ↑ Gutteridge, JM.; Smith, A. (Dec 1988). "Antioxidant protection by haemopexin of haem-stimulated lipid peroxidation". Biochem J 256 (3): 861–5. PMC 1135495. PMID 3223958.
- ↑ McConnell, M. A.; Buchan, G.; Borissenko, M. V.; Brooks, H. J. L. (2001). "A comparison of IgG and IgG1 activity in an early milk concentrate from non-immunised cows and a milk from hyperimmunised animals". Food Research International 34 (2–3): 255–261. doi:10.1016/S0963-9969(00)00163-0.
- ↑ Lawrence HS (August 1949). "The cellular transfer of cutaneous hypersensitivity to tuberculin in man". Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 71 (4): 516–22. PMID 18139800.
- ↑ Janusz M, Lisowski J, Franĕk F (December 1974). "Isolation and characterization of a proline-rich polypeptide from ovine colostrum". FEBS Lett. 49 (2): 276–9. doi:10.1016/0014-5793(74)80529-6. PMID 4442608.
- ↑ Zimecki M (2008). "A proline-rich polypeptide from ovine colostrum: colostrinin with immunomodulatory activity". Adv. Exp. Med. Biol. Advances in Experimental Medicine and Biology 606: 241–50. doi:10.1007/978-0-387-74087-4_9. ISBN 978-0-387-74086-7. PMID 18183932.
- ↑ Levin AS, Spitler LE, Fudenberg HH (1975). "Transfer factor I: methods of therapy". Birth Defects Orig. Artic. Ser. 11 (1): 445–8. PMID 1080060.